Le Mur Léonin, qui définit la Ville léonine, a été construit par le Pape Léon IV à la suite du saccage par des pillards musulmans de l’ancienne Basilique Saint-Pierre en 846. Construit de 848 à 852 comme la seule extension jamais réalisée des murs de Rome, ce mur de trois kilomètres encerclait complètement la Colline du Vatican pour la première fois de son histoire. Un début avorté avait été fait par Léon III, mais les troubles dans la ville avaient suspendu les travaux, et les Romains ont démantelé les sections qui avaient été commencées et les ont utilisées dans des constructions privées. Le pape Léon IV a utilisé ses ouvriers du domaine, des habitants de la campagne environnante, des Sarrasins capturés après la bataille navale d’Ostie en 849 et le financement d’une donation impériale franque, pour construire le mur, qui s’étendait en forme de U depuis la berge du Mausolée d’Hadrien, bientôt connu sous le nom de Castel Sant’Angelo, sur les pentes de la colline du Vatican encerclant la basilique et redescendant vers le fleuve. Le mur a été construit en tuf et en carrelage, d’une hauteur de quarante pieds, avec 44 tours fortes à intervalles de tir à l’arc. La tour d’angle ronde massive qui couronne encore la colline du Vatican a ses origines dans cette campagne de construction.
Trois nouvelles portes donnaient accès au Borgo nouvellement fermé. Deux étaient dans le tronçon de mur qui menait au Château Saint-Ange: une petite poterne derrière le Mausolée fortifié, appelée Posterula S. Angeli et plus tard, de sa proximité avec le Castello, la Porta Castelli, et une plus grande, la porte principale par laquelle passaient les empereurs, près de l’église de Saint-Pérégrin, appelée la Porta Peregrini, plus tard la Porta S. Petri. Une troisième porte ouvrait la ville léonine au rione du Trastevere. Un festival a célébré l’achèvement officiel du mur, le 27 juin 852.
De plus, des tours à chaînes ont été construites le long du Tibre pour repousser les assauts sarrasins par l’eau.
En 1083, après avoir refusé de couronner Henri IV comme prochain empereur du Saint-Empire romain germanique, le pape Grégoire VII se retrouve assiégé dans la cité léonine. Après la prise de la ville par Henri, Grégoire s’enfuit à Castel Sant’Angelo. Grégoire a attribué la perte de la ville léonine à la famine et à la négligence et non pas tant au « courage des hommes d’Henri ».
Plus tard, une circonvallation plus étendue a été effectuée sous le pape Pie IV (règne 1559-1565), lorsque les murs de Léon ont été brisés par endroits. Trois autres portes avaient été ouvertes dans les murs.
En 1870, lorsque les forces militaires du Royaume d’Italie s’emparèrent de Rome, renversant ce qui restait des États pontificaux, le gouvernement italien avait l’intention de permettre au pape de garder la Ville léonine comme un petit reste de l’État pontifical. Cependant, le pape Pie IX n’acceptera pas cet arrangement, et il y aura donc un bras de fer de 59 ans, lorsque les Papes seront « prisonniers au Vatican », réglé en 1929 par le traité du Latran, qui reconnaît la souveraineté et l’indépendance de la Cité du Vatican.