2012-ben Brenda Berchtold kifogyott az emlőrák kezelési lehetőségeiből, amikor Baltimore-i onkológusa egy másik lehetőséget javasolt: immunterápia. Dr. Leisha Emens vezette a Tecentriq (atezolizumab) klinikai vizsgálatát, és Berchtold háromhetente egyszer kapott infúziót közel egy éven keresztül.
az 55 éves kétgyermekes anya 1986-ban diagnosztizálta a rákot a jobb mellében, miután egy önvizsgálat során borsó méretű csomót érzett. A biopszia eredményei azt mutatták, hogy a rák ösztrogén receptor negatív, progeszteron receptor negatív és HER2 negatív volt, ami azt jelentette, hogy a betegség agresszív formája volt, amelyet hármas negatív emlőráknak neveznek. Lumpektómián esett át, amelyet sugárzás követett, és hét év remissziót élvezett. De aztán a rák visszatért.
a tripla negatív emlőrák nem reagál a hormonterápiákra vagy a HER2 fehérjét megcélzó gyógyszerekre, és Berchtold az évek során több kemoterápiás kört is elviselt, csak hogy a rák végül visszatérjen a jobb mellében. 2009-ben kétoldali mastectomián esett át, de egy évvel később a vizsgálatok rák jeleit mutatták a nyirokcsomókban és a szegycsontban. Emens, aki jelenleg az UPMC Hillman Cancer Center immunológiai és immunterápiás Programjának vezetője Pittsburgh-ben, Pennsylvania-ban, azt javasolta, hogy Berchtold jelentkezzen be egy oltási kísérletbe, de a rákja előrehaladt, miközben a kísérletben volt. Ekkor javasolta Emens a Tecentriq tárgyalást.
végül 2013-ban Berchtold jó hírt kapott 12 hetes kezelés után. A CT-vizsgálat eredményei a daganatok méretének jelentős csökkenését mutatták. Megkönnyebbült, hogy az immunterápia során tapasztalt mellékhatások, mint például az izomgyengeség, a fáradtság és az arcduzzanat, sokkal elviselhetőbbek voltak, mint amit a kemoterápia során tapasztalt. A tünetek a hypothyreosis néven ismert gyakori mellékhatás következményei voltak, és gyógyszeres kezeléssel kezelhetők. 2016-ra a vizsgálatok nem mutattak betegséget a testében.
“olyan volt, mint megütni a lottót” – mondja Berchtold. “Évekig fáradtnak és betegnek éreztem magam, mert be-és kiléptem a kemoterápiából, de most már tudom, milyen érzés normálisnak érezni magam. Újra van energiám.”
Berchtold egy 1.fázisú klinikai vizsgálat része volt, amely további klinikai vizsgálatokat indított a Tecentriq, egy programozott halál-ligandum 1 (PD-L1) ellenőrzőpont inhibitor, amely megakadályozza a rákos sejtek elrejtését az immunrendszerből. Bár a gyógyszert egyetlen szerként szedte, a későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyógyszer hatékonyabb kemoterápiával kombinálva. Márciusban a gyógyszer lett az első immunterápia, amelyet az Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyott Abraxane-nal (NAB-paklitaxel) kombinálva, egyfajta kemoterápiában, hármas negatív emlőrákban szenvedő betegek számára, amelyeket nem lehet műtéti úton eltávolítani, és lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus. A gyógyszer befogadásának másik követelménye, hogy a tumor immunsejtjeinek pozitívnak kell lenniük a PD-L1 fehérje szempontjából.
a jóváhagyás a 3. fázisú IMpassion 130 vizsgálat eredményein alapult, amelyben 902 metasztatikus, hármas negatív emlőrákban szenvedő beteg vett részt, akik kemoterápiát kaptak Tecentriq-vel vagy placebóval. A vizsgálat azt mutatta, hogy a PD-L1 pozitív betegeknél az immunterápiás csoport teljes túlélésének medián értéke 25 hónap volt, szemben a placebo csoport 18 hónapjával.
“nem volt nagyon jó kezelési stratégiánk a hármas negatív emlőrákra, és egy olyan populáció teljes túlélésének több mint kilenc hónapos javulása, amely általában 12-18 hónapig él”-mondja Dr. Heather McArthur, a Los Angeles-i Cedars-Sinai Medical Center mell onkológiai igazgatója. “Hihetetlen lelkesedés van az orvosi közösségben az immunterápiás stratégiákkal kapcsolatban.”
új módszerek a rák feloldására
bár a jóváhagyást az emlőrák közössége ünnepli, az immunterápiák évekkel korábban rendelkezésre álltak melanómában, tüdő -, vese-vagy hólyagrákban szenvedő betegek számára. “Ez azért van, mert ezek a rákok nagyobb valószínűséggel rendelkeznek erősen mutált fehérjékkel, amelyeket az immunrendszer idegennek ismerhet fel” – mondja Emens. “Az emlőrákban kevésbé valószínű, hogy sok mutáció van.”Azok a rákok, amelyekben több mutáció van, jellemzően olyan környezeti tényezőknek vannak kitéve, mint a napfény vagy a dohányzás. Az emlőráknak nincs ilyen egyértelmű rákkeltő hatása-mondja Emens.
a hármas negatív emlőrákot, amely az összes emlőrák körülbelül 15-20% – át teszi ki, hagyományosan kemoterápiával kezelik, amely mellékhatásokat okozhat, beleértve a hajhullást, émelygést, fáradtságot, perifériás neuropathiát és alacsony vérszámot. A hármas negatív emlőrák volt az immunterápiás vizsgálatokra szánt betegség első formája, mivel ezeknek a daganatoknak magasabb a T-sejtszintje, amelyet tumor-infiltráló limfocitáknak neveznek, amelyek ellenőrzőpont-gátló gyógyszerekkel aktiválódhatnak. A korai vizsgálatokban, amikor az immunterápiát monoterápiaként alkalmazták, a válaszarány körülbelül 10% volt, de aztán a kutatók elkezdték kombinálni a Tecentriq-et a kemoterápiával, és a válaszarány javult.
“az IMpassion adatok azt mutatták, hogy az immunterápia szerepet játszik az emlőrákban” – mondja Dr. Jennifer Litton, a Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpontjának emlő orvosi onkológusa Houstonban. “A kutatók most az immunterápia más kezelésekkel, például sugárzással, különböző kemoterápiákkal, vakcinákkal és más immunterápiákkal való kombinálásának lehetséges előnyeit vizsgálják.”
McArthur tanulmányozta a checkpoint inhibitor Keytruda (pembrolizumab) kombinációját sugárzással metasztatikus hármas negatív betegségben szenvedő betegeknél. “Ebben a folyamatban a daganatot a sugárzás tumor töredékekre bontja, és ez választ vált ki, amikor az immunrendszer megpróbálja megtisztítani a törmeléket” – mondja McArthur. A közelmúltban végzett 17 beteg közül 33% részleges választ tapasztalt, egy nő pedig olyan kivételes választ adott, hogy nincs bizonyítéka a betegségre. Több mint egy évvel ezelőtt befejezte a kezelést, és nem igényel fenntartó terápiát. A metasztatikus vizsgálat biztató eredményei arra ösztönözték McArthur-t és kollégáit, hogy vizsgálják meg, vajon az immunterápiás sugárzás előnyös lehet-e azoknak a betegeknek, akik a betegség korai szakaszában kapják a kombinációt.
a kutatók tanulmányozták a Keytruda kemoterápiával való kombinálásának lehetséges előnyeit a korai stádiumú emlőrákban szenvedő nőknél is. Egy 2. fázisú vizsgálatban a 2.vagy 3. stádiumú, lokálisan előrehaladott hármas-negatív vagy hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív emlőrákban szenvedő nők kemoterápiát kaptak önmagában vagy Keytruda-val a műtét előtt.
“megállapítottuk, hogy az immunterápia hozzáadása a kemoterápiához megháromszorozta a teljes válasz valószínűségét” – mondja Dr. Rita Nanda, az orvostudomány docense és a Chicagói Orvostudományi Egyetem mellgyógyászati onkológiai igazgatója. “Ez azt jelentette, hogy a műtét idején nem maradt rák.”Az eredmények egy folyamatban lévő 3. fázisú vizsgálathoz vezettek, és ha ez a tanulmány megerősíti a korábbi eredményeket, ez a korai stádiumú emlőrák új ellátási színvonalává válhat, mondja Nanda.
bár az immunterápiák mellékhatásai általában kevésbé gyengülnek, mint a kemoterápiáké, néhány beteg súlyos toxicitást tapasztalhat ezen új gyógyszerek miatt, figyelmeztet Dr. Elizabeth Mittendorf, a bostoni Dana-Farber/Brigham és női Rákközpont emlő Immuno-onkológiai Programjának igazgatója. A hasmenés vagy a hasi fájdalom a vastagbélgyulladás jele lehet, a súlyosbodó köhögés, légszomj vagy mellkasi fájdalom pedig pneumonitis tünete lehet. Hormon mirigy problémák és a hepatitis is lehetséges mellékhatások. Ezeknek a betegeknek átmenetileg le kell állítaniuk az immunterápiát, amíg problémáik meg nem oldódnak, vagy szteroid kezelést igényelhetnek. “Ezeknek a betegeknek a telefonjaira válaszoló egészségügyi személyzetnek más küszöbértékkel kell rendelkeznie, mint a kemoterápiából eredő tüneteknél” – mondja Mittendorf.
az immunterápiás lehetőségek kibővítése
az emlőrák elleni vakcinák szintén felhívták a figyelmet az immunválasz stimulálásának másik stratégiájaként. A rákos sejtek felületén gyakran antigénként ismert molekulák vannak, és a vakcinák segítenek a T-sejteknek “emlékezni” ezekre a fehérjékre, amikor ideje támadást indítani a kiújulás megelőzése érdekében. “A csoportunk által tanulmányozott T-sejt-kiváltó vakcinák önmagukban nem elegendőek ahhoz, hogy stimulálják az immunválaszt, amely megszünteti a daganatot, de bemutattunk néhány adatot, ami arra utal, hogy a vakcinák jól működhetnek a trasztuzumabbal” – mondja Mittendorf. A Herceptin (trasztuzumab) egy monoklonális antitest, amely a HER2 fehérjét célozza meg emlőrákban.
bár a Tecentriq-t jóváhagyták kezdeti terápiaként kemoterápiával kombinálva a PD-L1 pozitív metasztatikus emlőrák kezelésére, a kutatók újszerű megközelítéseket is vizsgálnak az immunterápia időzítése a kezelés alatt. Dr. Antoinette Tan, az észak-karolinai Atrium Health Levine Cancer Institute mellgyógyászati onkológiai vezetője érdekelt abban, hogy feltárja a kemo – terápia önmagában történő alkalmazásának lehetséges előnyeit a kemo – terápia és az immunterápia kombinációjának megkezdése előtt. Ő vezeti a HER2-negatív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek klinikai vizsgálatát, és az egyik csoport két cikluson keresztül önmagában kemoterápiát kap, mielőtt a Keytruda-t bevenné. A második csoport mindkét kezelést előre veszi.
a résztvevők biopsziás mintákat is nyújtanak a kezelés előtt és után, így a kutatók olyan biomarkereket tesztelhetnek, mint a PD-L1 és a tumor-infiltráló limfociták. “A tumorszövet-minták felhasználásával reméljük, hogy azonosítani tudjuk, mely biomarkerek használhatók annak előrejelzésére, hogy ki reagál jobban a különböző kezelési szekvenciákra” – mondja Tan.
a 63 éves Janet Frazier nemrégiben csatlakozott ehhez a klinikai vizsgálathoz, miután a különböző kemoterápiák több fordulója nem tudta megállítani a betegség közelmúltbeli progresszióját. Frazier, aki 2009-ben tripla negatív mellrákos diagnózist kapott, hat év remissziót élvezett a kemoterápia, a műtét és a sugárzás után, de aztán felfedezett egy dudort a tarkóján és egy másikat a hasán.
“azt mondták nekem, hogy ha a hármas negatív rák reagál a kezelésre, és öt évig nem tér vissza, akkor a kiújulás esélye csökken”-mondja Frazier.
látta a háziorvosát és egy általános sebészt, és mindketten azt hitték, hogy cisztája van a tarkóján és zsíros lipoma — jóindulatú daganat — a hasán. De Frazier bőrgyógyásza sürgette, hogy a daganatokat biopsziázzák a rákos kórtörténete miatt. 2016-ban Frazier megtudta, hogy a csomók hármas negatív mellrákot mutattak, és a vizsgálatok azt mutatták, hogy a rák átterjedt a tüdejére, az agyra, a hasra és a nyirokcsomókra.
“soha nem álmodtam arról, hogy a rákom bőrdudorként tér vissza” – mondja Frazier, aki Davidsonban, Észak-Karolinában él. “Pusztító hír volt.”
Tan fontolóra vette a Keytruda-vizsgálatot, de Frazier az agyában lévő daganatok miatt nem volt jogosult. Két év kemoterápia, az egyes agydaganatok többszörös sugárkezelése és végül az egész agyi sugárzás után részt vehetett. Frazier hat hétig kezdte el kapni a Taxol (paklitaxel) kemoterápiás gyógyszert, majd 2018 decemberében hozzáadta a Keytruda-t. Hat hét immunterápia után 18 hónap alatt először hallott jó hírt: a daganatok stabilizálódtak vagy zsugorodtak. Ez a tendencia folytatódott.
2009-ben Frazier imádsága az volt, hogy elég hosszú ideig éljen, hogy láthassa a középiskolában végzős fiát. Azóta lehetősége volt részt venni az Amerikai Tengerészeti Akadémia diplomaosztóján és lánya esküvőjén. “Annyira boldog vagyok, hogy jó úton járok” – mondja Frazier. “Van reményem.”
bár az övéhez hasonló történetek ösztönzik az immunterápiák további feltárását, a kutatók elismerik, hogy sok megválaszolatlan kérdés maradt, és sok beteg nem reagál a jelenleg jóváhagyott immunterápiára. Az IMpassion vizsgálatban az eredeti 900 plusz beiratkozott legtöbb még nem érte el a 25 hónapos követést, mondja Mittendorf, és továbbra is követni kell a klinikai eredményeket.
“jobban meg kell értenünk, hogy ki reagál és nem reagál az immunterápiára, ki fog kialakulni toxicitás, hogyan kell kezelni a betegeket, ha előrehaladnak az immunterápiában, és hogyan lehet a rák más altípusait immunterápiára fogékonnyá tenni” – mondja. “De a közelmúltban az FDA jóváhagyása felélénkítette a lelkesedést a területen, hogy továbbra is vizsgálja ezeket a kezelési stratégiákat.”