absztrakt
az FGF23 egy csontból származó hormon, amely fontos szerepet játszik a foszfát és az 1,25-dihidroxi-D-vitamin metabolizmus szabályozásában. Az FGF23 elsősorban a vesében hat, indukálja a vizelettel történő foszfátkiválasztást és gátolja az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintézisét az FGF-receptor 1 (FGFR1) és annak koreceptorja, a Klotho jelenlétében. Krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél a keringő FGF23 szint fokozatosan emelkedik a perzisztens foszfátretenció kompenzálására, de ez az 1,25-dihidroxi-D-vitamin csökkent renális termelését eredményezi, és a parathormon hiperszekréciójához vezet. Ezenkívül az FGF23 érrendszeri diszfunkcióval, ateroszklerózissal és bal kamrai hipertrófiával jár. Ez a cikk összefoglalja az FGF23 szerepét az ásványi anyagok patogenezisében, csont, cadiovaszkuláris rendellenességek a CKD – ben.
1. Bevezetés
a krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegeknél fokozott a kardiovaszkuláris események kockázata a normál vesefunkciójú egyénekhez képest . A hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezők mellett a kalcium-foszfát metabolizmus zavarai a CKD-s betegek magasabb kardiovaszkuláris mortalitásának erős hozzájáruló tényezőinek tekinthetők . Valóban, emelkedett szérum foszfát, alacsony kalcitriol és magas PTH szint képviseli a klasszikus triádot, amely másodlagos hyperparathyreosishoz vezet, mindegyik tényező függetlenül kapcsolódik a kardiovaszkuláris eseményekhez és a halálozáshoz CKD-ben szenvedő betegeknél .
a közelmúltban a foszfaturikus hormon, a fibroblaszt növekedési faktor (FGF-23), túlzottan bekerült a másodlagos hiperparatireoidizmus hagyományos patofiziológiai sémájába.
2. Az FGF-23 szerkezete
az emberi FGF-ek hét ismert alcsaládját határozták meg . Az FGF-19 alcsalád három fehérjéből áll—FGF-19, FGF-21 és FGF-23—, amelyek különböző fiziológiai funkciókat töltenek be. Az FGF-23 a foszfát homeosztázis és a kalcitriol vérszintjének központi szabályozója; az FGF-19 gátolja a koleszterin 7-a-hidroxiláz (CYP7A1) enzim expresszióját, amely az epesavszintézis első és sebességkorlátozó lépése ; az FGF-21 serkenti az inzulinfüggetlen glükózfelvételt az adipocitákban és csökkenti a triglicerideket . Érdekes módon az FGF-19, az FGF-21 és az FGF-23 diszulfidkötést tartalmaz, amely a legtöbb más alcsaládból hiányzik. Ez megmagyarázhatja, hogy az FGF-23 miért oszlik el a véráramban, hogy közvetítse funkcióit.
az FGF-23 egy 251 aminosavból álló fehérje (MW 26 kDa), amelyet a csontsejtek, főleg az oszteoblaszt szintetizálnak és szekretálnak . Egy amino-terminális szignálpeptidből (1-24 maradék) áll, amelyet egy “FGF-szerű szekvencia” (25-180 maradék) és egy karboxil-terminális kiterjesztett szekvencia (181-251 maradék) követ, amely egyedülálló az FGF család többi tagjához képest . Az ép FGF-23 felezési ideje az egészséges egyének keringésében becslések szerint 58 perc . Az FGF-23 biológiai hatásait az FGF receptorok (FGF-Rs) aktiválásával fejti ki; ez az aktiváció Klotho-függő, mivel a Klotho/FGF-r komplex nagyobb affinitással kötődik az FGF-23-hoz, mint önmagában az FGF-R vagy a Klotho . A Klotho egy 130 kDa transzmembrán b-glükuronidáz, amely képes szteroid B-glükoronidok hidrolizálására. Klotho után nevezték el, a görög mitológia egyik Moirae-jéről (a sorsokról), aki az élet fonalát a distaff-ról az orsóra fonta; valóban, a Klotho-hiányos egerek olyan szindrómát mutatnak, amely hasonlít a felgyorsult emberi öregedésre és kiterjedt érelmeszesedésre. Mivel az FGF-23/egerek hasonló fenotípusokat mutatnak, mint a Klotho / egerek, egy közös jelátviteli utat feltételeztek . A klotho gén expresszióját a vesetubulus, a mellékpajzsmirigy és a choroid plexus sejtjeiben mutatták ki. Fontos, hogy a vese Klotho expressziója nagyrészt a disztális tubulusokra korlátozódik, amely a kezdeti FGF-23 kötődés és jelátvitel helyszíne is . A vese foszfát reabszorpciója azonban főként a proximális tubulusokban fordul elő, és jelenleg nem ismert, hogy az FGF-23 jelátvitel a disztális tubulusban hogyan alakul át csökkent foszfát reabszorpcióvá a proximális tubulusokban.
3. Az FGF-23 fiziológiai funkciói
a vese foszfát kiválasztását fiziológiailag elsősorban proximális tubuláris sejtek szabályozzák, amelyek apikális membránjukon mind a na/Pi II, mind a Na/Pi IIc kotranszportereket expresszálják .
az FGF-23 csökkenti mindkét kotranszportáló hatását; ezenkívül gátolhatja a gyomor-bél foszfát felszívódását azáltal, hogy csökkenti a bél Na/Pi IIb kotranszporter aktivitását D-vitamin-függő módon .
a megnövekedett FGF-23 expresszió fő fiziológiai ingerei mind in vitro, mind in vivo az 1,25(OH)2D3 és a magas étrendi foszfátbevitel . A perzisztens hyperphosphataemia az FGF-23 hatékony kiváltója, míg a szérum foszfátkoncentráció gyors változása nem indukálhatja a szérum FGF-23 szint akut növekedését . Ezért lehetséges, hogy az FGF-23 a nettó foszfát-egyensúlyra reagál, nem pedig a szérum foszfátszintjére, de ezt a hipotézist alátámasztó kísérleti adatok szűkösek.
4. FGF-23, PTH és kalcitriol
az FGF-23, PTH és kalcitriol ellentétes módon befolyásolhatják egymást. Az FGF-R és a Klotho mellékpajzsmirigyekben expresszálódik; az FGF-23 csökkentheti a PTH mRNS transzkripciót . Az FGF-23 aktivitás nem függ a PTH-tól, mivel az FGF-23 foszfaturikus hatásai állatokban fennmaradnak mellékpajzsmirigy-eltávolítás után . Ezzel szemben a PTH stimulálhatja az FGF-23 oszteoblaszt általi szekrécióját, mivel az FGF-23 szint megemelkedik az elsődleges HPT-vel rendelkező rágcsálókban, ami megfordítható mellékpajzsmirigy-eltávolítással . Rágcsálókban a rekombináns FGF-23 injekció órákon belül csökkenti a kalcitriolszintet azáltal, hogy csökkenti az 1a-hidroxiláz (CYP27B1) renális expresszióját és fokozza a 24-hidroxiláz (CYP24A1) expresszióját, amely szabályozza a kalcitriol lebomlását . Ezzel szemben maga a kalcitriol stimulálja az FGF-23 generációt azáltal, hogy kötődik az FGF-23 gén promoter D-vitamin válaszrégiójához .
5. FGF-23 intakt vesefunkciójú betegeknél
az FGF-23 fő fiziológiai szerepe egészséges egyénekben a vizeletben a foszfát kiválasztása a stabil szérum foszfátszint fenntartása érdekében. Azonban nem találtak összefüggést az FGF-23 és a szérum foszfátszint között nyilvánvaló vesebetegségben nem szenvedő egyénekben . Ennek a megállapításnak a lehetséges magyarázata az, hogy a legtöbb tanulmány, amely nem talált jelentős változást az FGF-23 szintekben, kisebb volt, és a foszfátterhelés legfeljebb 3 napra korlátozódott .
6. FGF-23 23 CKD
CKD-ben szenvedő betegeknél a keringő FGF-23 szint fokozatosan növekszik a vesefunkció csökkenésével, így mire a betegek elérik a végstádiumú vesebetegséget, az FGF23 szint akár 1000-szer is meghaladhatja a normál tartományt . Az FGF-23 növekedése a CKD nagyon korai szakaszában kezdődik fiziológiai kompenzációként a szérum foszfátszint stabilizálására, mivel az intakt nephronok száma csökken . Ezzel szemben feltételezték, hogy a megnövekedett FGF-23 szint a CKD-ben elsősorban a csökkent vese clearance eredménye . A degradált FGF-23 felhalmozódása azonban nem növekszik a fejlett CKD-ben. Az is valószínű, hogy az FGF-23 szint a megnövekedett szekréciótól függ, mivel az FGF-23 foszfaturikus stimulusával szembeni végszervi rezisztencia a szükséges Klotho kofaktor hiánya miatt . Az FGF-23 korai emelkedésének további lehetséges magyarázata lehet az azonosítatlan FGF-23 stimuláló faktorok felszabadulása vagy a negatív visszacsatolási faktor(ok) elvesztése, amelyek általában elnyomják az FGF-23-at, a meghibásodott vese által.
7. FGF-23, mortalitás és cardiovascularis végpontok
mivel az ásványi anyagcsere változásai a CKD fokozott cardiovascularis kockázatával járnak, valószínű, hogy az FGF-23 közvetlenül részt vesz benne. Valóban, a hemodialízist kezdő betegeknél a magasabb FGF-23 szint erősen összefüggött az 1 éves halálozás fokozott kockázatával mind a nyers, mind a többváltozós korrigált modellekben, a legmagasabb FGF – 23 kvartilis közel 6-szor magasabb kockázatot ér el, mint a legalacsonyabb . Ezenkívül ebben a populációban az FGF-23 erősebb volt a halálozás előrejelzője, mint a szérum foszfátszint. Fontos, hogy az FGF23 nem társult a szérum foszfát legmagasabb kvartilisébe tartozó betegek mortalitásával (>1.77 mmol / L), ami arra utal, hogy az fgf23 prognosztikai értéke súlyos hiperfoszfatémia jelenlétében tompul.
az FGF-23 cardiovascularis vagy renalis végpontokon betöltött szerepét, de a mortalitást nem értékelték dialízisben nem részesülő CKD-ben szenvedő betegeknél. 227, CKD 1-4 stádiumú cukorbetegségben szenvedő betegnél értékelték a vesebetegség progresszióját . Azt találták, hogy az FGF-23, de nem a szérum foszfátszint szignifikánsan független előrejelzője volt a CKD progressziójának, amely a szérum kreatinin megduplázódását és/vagy a terminális veseelégtelenséget jelenti. Egy keresztmetszeti vizsgálatban a CKD 2. stádiumában lévő férfiak és nők nagy csoportját értékelték, akiknek átlagos eGFR értéke 73 mL/perc / 1,73 m2 volt. Ebben a kohorszban, amely az egészséges egyének értékes modelljét és a korai CKD-t képviselte, megfigyelték, hogy a magasabb FGF – 23 számos dinamikus méréshez kapcsolódott vaszkuláris funkció, beleértve az artériás merevséget pulzushullám sebességével mérve és endothel diszfunkció invazív alkar technikával mérve mind a nyers, mind a többváltozós korrigált modellekben. Ennek a populációnak egy alcsoportja egy új technikán ment keresztül, amelyet teljes test mágneses rezonancia képalkotó angiográfiának neveztek el, amely információt nyújt az artériás stenosis mértékéről, mint az atherosclerosis helyettesítő markeréről az összes nagyobb érrendszeri területen. A magasabb FGF-23 szint magasabb atherosclerosis pontszámmal társult . Fontos hangsúlyozni, hogy az FGF-23 egyes vizsgálatokban a perifériás vaszkuláris meszesedéshez és/vagy a koszorúér meszesedési pontszámához kapcsolódott, míg más jelentések nem mutattak ilyen összefüggést . Ebben a tekintetben feltételezték, hogy az FGF-23 a vaszkuláris meszesedés helyi inhibitoraként működhet; az FGF-23 in vitro gátolja a vaszkuláris simaizomsejtek meszesedését; ez a gátló hatás gyulladt környezetben erősödik, amely gyakran jelen van CKD betegeknél . Tekintettel az ateroszklerotikus plakkokban előforduló vaszkuláris simaizomsejtek osteogén transzformációjára, lehetséges, hogy az FGF-23 lokálisan expresszálható a kardiovaszkuláris rendszerben. De az FGF-23 jelenlétét a szívben vagy az aortában még nem bizonyították . Jelenleg úgy gondolják, hogy legalább a korai CKD-ben az FGF-23 közvetett módon hozzájárul az érrendszer csökkentéséhez meszesedés a normál szérum foszfátszint fenntartásával. Végül az FGF-23 és a bal kamrai hipertrófia közötti összefüggést értékelték, ez egy másik erős kardiovaszkuláris kockázati tényező a CKD-ben. Ez a kérdés klinikailag releváns, mert az FGF család többi tagja részt vett a szívizom hipertrófia patogenezisében. Az FGF-23 szérum pozitív kapcsolatban állt a bal kamrai tömegindexszel és a bal kamrai hipertrófia fokozott kockázatával. Ezek az asszociációk különösen a legmagasabb FGF-23 tertilisben (>48 pg/mL) voltak megtalálhatók, és megerősödtek, ha az eGFR <60 mL/perc/1,73 m2-es alanyokra korlátozódtak . Érdemes megjegyezni, hogy az FGF-23, az érrendszeri diszfunkció, az ateroszklerózis és a bal kamrai hipertrófia közötti összefüggések fokozatosan erősödtek az alacsonyabb eGFR-ben szenvedő betegeknél a normál foszfátszint ellenére. Ez a megállapítás alátámasztja azt a hipotézist, miszerint az FGF-23 olyan információkat tárhat fel a foszfáttal kapcsolatos toxicitásról, amelyeket a szérum foszfát mérésével nem lehet elérni.
8. Nyitott kérdések
az a mechanizmus, amellyel az FGF-23 növeli a kardiovaszkuláris eseményeket és a mortalitást, még nem tisztázott. Így vitatott, hogy az FGF-23 csupán a zavart kalcium-foszfát metabolizmus markere, vagy a D-vitamin szintjének csökkentésével fejti ki nemkívánatos hatásait. Valóban, az FGF-23 szint korrelációja a szérum foszfáttal CKD-s betegeknél, valamint a hiperfoszfatémia káros kimenetelű társulása ezeknél a betegeknél arra utalhat, hogy az FGF-23 túlélésre gyakorolt negatív hatásai a szérum foszfor negatív hatásainak tükrében. Alternatív megoldásként az FGF-23 befolyásolhatja az eredményeket azáltal, hogy indukálja a hypovitaminosis D-t, amely elnyomja az 1a-hidroxilázt a kalcitriol szekréció későbbi csökkenésével. A D-Vitamin hiánya nem hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényező a CKD – ben . A rendelkezésre álló adatok azonban úgy tűnik, hogy kizárják az FGF-23 kiegészítő szerepét a szérum foszfor tükrében, mivel a magas FGF-23 szintekkel kapcsolatos káros hatások statisztikailag szignifikánsak maradtak a foszfát -, kalcium-és PTH-szintek kiigazítása után . Ugyanígy a magas FGF-23 szintekkel kapcsolatos káros hatások statisztikailag szignifikánsak maradtak a D-vitamin szintjének kiigazítása után . Ezenkívül az FGF-23-ról nemrégiben kimutatták, hogy in vitro antagonizálja a D-vitamin egyes hatásait; egy sejttenyésztési modellben a D-vitamin indukálta a sejtek apoptózisát, míg az FGF-23 és a Klotho indukálta a sejtek proliferációját . Ezért néhány hipotézist javasoltak. Feltételezték, hogy az FGF-23 nagyon magas szérumkoncentrációk mellett (amint azt CKD-s betegeknél megfigyelték) bizonyos nem specifikus és feltehetően káros hatásokat fejthet ki alacsony affinitással, Klotho-független kötődés az FGF-R-hez, például az endothel sejteken .
9. Következtetés
az FGF-23 a kalcium-foszfát metabolizmus szabályozója. A klinikai vizsgálatokban az emelkedett FGF-23 szint függetlenül társult a krónikus vesebetegség gyorsabb progressziójával, a terápiára rezisztens szekunder hyperparathyreosissal, a bal kamrai hypertrophiával és a megnövekedett cardiovascularis mortalitással a dializált betegeknél. Az FGF-23 azonban nemcsak a kalcium-foszfát metabolizmus zavarainak markere a CKD-ben, hanem releváns tényező, amely felelős a másodlagos hyperparathyreosis kialakulásáért és a kardiovaszkuláris morbiditásért és mortalitásért. Így az FGF-23 ígéretes terápiás célt jelenthet, amely javíthatja a CKD-ben szenvedő betegek halálos prognózisát.
közzététel
a szerzők kijelentik, hogy a cikk tartalmát máshol nem tették közzé, és jelenleg nem vizsgálja a SAGE-Hindawi vagy más kiadó által kiadott másik folyóirat. A cikk megjelenését az összes többi társszerző jóváhagyta.