Brentuximab-vedotin (más néven SGN-035; Adcetris GmbH, Seattle Genetics Inc.) egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) vagy immunokonjugátum, amely a CD30-ra irányul, amely a klasszikus hodgkin lymphomában (HL) és a szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphomában (sALCL) expresszálódik. A CD30 (tumor nekrózis faktor receptor szupercsalád, 8. Tag; TNFRSF8) egy I. típusú transzmembrán receptor, amely osztozik szekvencia homológia az extracelluláris doménben a tumor nekrózis faktor (TNF) receptor szupercsalád.
a CD30 erősen expresszálódik a Reed Sternberg sejteken, a nagy, gyakran többmagvú, sajátos morfológiájú és szokatlan immunfenotípusú sejteken, amelyek nem hasonlítanak a test egyetlen normális sejtjére sem, és amelyek a Hodgkin-kór (HD) fémjelzi.
normál szövetekben a CD30 expressziós profilja az aktivált T-sejtekre, az aktivált B-sejtekre és az aktivált természetes gyilkos sejtekre korlátozódik. Ez az expressziós profil ideális célponttá teszi a CD30-at monoklonális antitest (MAB) alapú terápiák Hodgkin-kór.
Brentuximab-vedotin, az egér anti-CD30 antitest AC10 változó nehéz és könnyű régiójának fúziójából származó kiméra anti-CD30 monoklonális (cAC10) a humán immunglobulin állandó gamma1-nehéz és kappa-könnyű régiójával egy proteáz-hasítható linkeren keresztül kapcsolódik egy mikrotubulust megszakító szerhez, a monometil-auristatin E-hez (MMAE), amely a dolasztatin 10 szintetikus származéka, egy természetes anyag, amely a monometil-auristatin e (MMAE) citosztatikus álpeptid, amelyet eredetileg a Dorabella auricularia tengeri héj nélküli puhatestűből izoláltak.
a brentuximab–vedotin linker rendszerét, amely egy tiolreaktív maleimidokaproil spacerből, a dipeptid valin-citrullin linker-ből és egy önégető, p-amino-benziloxikarbonil vagy PABC spacer-ből áll, úgy tervezték, hogy stabil legyen a véráramban.
miután a sejtfelszínen a CD30-hoz kötődött, internalizálást indít. A CD30 expresszáló tumorsejtekké történő internalizálás után a monometil-aurisztatin E, amely erős citosztatikus hatását a mikrotubulusok összeszerelésének gátlásával fejti ki, tubulinfüggő GTP hidrolízis és polimerizáció, proteolitikus hasítás útján szabadul fel
végül a tubulinhoz való kötődés után a monometil-aurisztatin E megzavarja a sejten belüli mikrotubulus hálózatot, ami viszont sejtciklus-leállást indukál, és a CD30-expresszáló tumorsejt apoptotikus halálát eredményezi.
Szerkezet
1.0. Ábra: A MAB(cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab–vedotin) szerkezete
a Brentuximab-vedotin molekulatömege megközelítőleg 153 kDa (149,2-152,8 kDa) . Körülbelül 4 monometil-aurisztatin E molekula kapcsolódik minden antitest molekulához. a gyógyszert az antitest és a kis molekulájú komponensek Kémiai konjugációjával állítják elő. Az antitestet emlős kínai hörcsög petefészek vagy CHO sejtek termelik. A kis molekulájú komponenseket kémiai szintézissel állítják elő.
2.0 ábra: A Brentuximab-vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely a humán CD30-ra specifikus cac10 antitestből, a rendkívül erős antimikrotubulus szerből, a monometil-aurisztatin E-ből (MMAE), valamint egy proteáz-hasítható linkerből áll, amely kovalensen kötődik az MMAE-hez a cAC10-hez.
farmakodinamika
a Brentuximab-vedotin a tumorsejtek apoptózisát okozza azáltal, hogy megakadályozza a sejtciklus progresszióját G2 nak nek M fázis a citoszolos mikrotubulus hálózat megzavarása révén.
felszívódás
a Brentuximab-vedotint csak intravénás infúzióban adják be, ami 100% – os felszívódást eredményez.
fehérjekötődés
a monometil-aurisztatin E plazmafehérje-kötési tartománya 68-82%. Az erősen fehérjéhez kötött gyógyszerek valószínűleg nem helyettesítik azt.
metabolizmus
a monometil-aurisztatin E-nek vagy MMAE-nek csak kis része metabolizálódik elsősorban a CYP3A4 és a CYP3A5 általi oxidáció útján.
eliminációs út
a monometil-aurisztatin E a széklettel (72% változatlan formában) és a vizelettel eliminálódik.
felezési idő
a terminális felezési idő 4-6 nap.
Clearance
a monometil-aurisztatin E a májban ürül, de kvantitatív vizsgálatokat nem végeztek.
toxicitás
a betegeknél észlelt legsúlyosabb toxikus reakció a progresszív multifokális leukoencephalopathia. Egyéb toxicitások közé tartozik a csontvelő-szuppresszió, infúziós reakciók, perifériás neuropathia, Stevens-Johnson szindróma és tumor lízis szindróma.
jóváhagyás
a mai napig a gyógyszer a relapszusos HL és sALCL kezelésére javallt. A gyógyszer jelenleg nem engedélyezett konszolidációs terápiára HL betegeknél közvetlenül az ASCT után.
jóváhagyás tartalmazza:
- Hodgkin lymphoma (HL) az autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) sikertelensége után
- HL azoknál a betegeknél, akik nem ASCT jelöltek legalább 2 multiagens kemoterápiás kezelés sikertelensége után
- szisztémás anaplasztikus nagysejtes limfóma (sALCL) legalább 1 multiagens kemoterápiás kezelés sikertelensége után
ezeket a javallatokat gyorsított jóváhagyással hagyják jóvá, az Általános válaszarány alapján. A betegek által jelentett eredmények vagy a túlélés javulását nem igazolták. A szabályozó hatóság szerint ezeknek a javallatoknak a jóváhagyása a megerősítő vizsgálatok klinikai előnyeinek ellenőrzésétől és leírásától függhet.
számos folyamatban lévő klinikai vizsgálatot végeznek (I – IV.fázis). A brentuximab-vedotint a Seattle Genetics Inc. Észak-Amerikában és a Takeda onkológiában a világ többi részén.
kattintson ide a brentuximab vedotion-nal végzett egyéb klinikai vizsgálatok áttekintéséhez.
alkalmazási előírás
- az alkalmazási előírás legfontosabb elemei, beleértve a dobozos figyelmeztetést (USA.)- PDF
- alkalmazási előírás (Európa) – PDF
- betegtájékoztató: információk a beteg számára-PDF
orvosilag szükséges
a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) alapján, amely a világ vezető rákközpontjainak 26 Szövetsége, a brentuximab vedotin orvosilag szükségesnek tekinthető a brentuximab vedotin:
- Hodgkin Lymphoma (HL) és az alábbiak bármelyike
- autológ hematopoietikus őssejt transzplantáció (AHSCT)sikertelensége után; vagy
- legalább két korábbi multi-ágens kemoterápiás kezelés sikertelensége után olyan egyéneknél, akik nem jelöltek AHSCT-re; vagy
- citoredukcióként akár autológ, akár allogén őssejt-transzplantáció előtt relapszusos vagy refrakter Hodgkin-limfóma esetén; vagy
- korai konszolidációs terápiaként autológ őssejt-transzplantáció után az alábbiak bármelyikével rendelkező egyéneknél:
- primer refrakter Hodgkin-limfóma esetén lymphoma (a teljes remisszió elérésének elmulasztása, a nyomozó meghatározása szerint); vagy
- relapszusos Hodgkin limfóma, kezdeti remissziós időtartama kevesebb, mint 12 hónap; vagy
- extranodális részvétel a transzplantáció előtti mentési kemoterápia kezdetén.
- anaplasztikus nagysejtes Lymphoma (ALCL)
- szisztémás anaplasztikus nagysejtes Lymphoma (sALCL) legalább egy korábbi, több hatóanyagú kemoterápiás kezelés sikertelensége után.
- CD30+ bőr ALKL.
- a Brentuximab-vedotin vizsgálati és orvosi szempontból nem szükséges, ha a fenti kritériumok nem teljesülnek, valamint minden egyéb indikáció esetében, beleértve, de nem kizárólagosan a mycosis fungoides-t és a SEZ Enterprises-szindrómát.
hivatkozás
K (K) – Pppers R, Hansmann ML. A Hodgkin és Reed/Sternberg sejt. Int J Biochem Sejt Biol. 2005 márc; 37(3): 511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. Az anti-CD30 monoklonális antitest, az SGN – 30 elősegíti a növekedés leállítását és a DNS fragmentációját in vitro, és befolyásolja a tumorellenes aktivitást a Hodgkin-kór modelljeiben. Rák Res. 2002 Július 1; 62 (13): 3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cAC10-vcMMAE, egy anti-CD30-monometil auristatin e konjugátum erős és szelektív tumorellenes aktivitással. Vér. 2003 augusztus 15;102(4): 1458-65. Epub 2003 Ápr 24.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatin 10, egy tengeri állatból származó erős citosztatikus peptid. A tubulin polimerizáció gátlása a vinca alkaloidkötő doménen keresztül mediálva. Biochem Pharmacol. 1990 június 15;39 (12): 1941-9.
ADCETRIS alkalmazási előírása. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). 2014. November.
fotó: Brentuximab Vedotin (SGN35) csomagolás illusztráció 1.0: a Brentuximab Vedotin szerkezete jóvoltából: Seattle Genetics, Inc. 2.0. ábra: sematikus Brentuximab-vedotin. Az EMEA/emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) jóvoltából. Engedéllyel használják.