Brentuximab vedotin (også kjent SOM sgn-035; adcetris® av Seattle Genetics Inc.) er et antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) eller immunokonjugat rettet MOT CD30, som uttrykkes i klassisk hodgkin lymfom (HL) og systemisk anaplastisk storcellelymfom (sALCL). CD30 (tumor nekrose faktor reseptor superfamily, medlem 8; tnfrsf8) er en type i transmembran reseptor som deler sekvenshomologi i det ekstracellulære domenet med andre medlemmer av tumor nekrose faktor (TNF) reseptor superfamily.
CD30 er sterkt uttrykt På Reed Sternberg celler, de store, ofte multinucleated celler med en særegen morfologi og en uvanlig immunfenotype, som ikke ligner noen normal celle i kroppen og som danner kjennetegnet Av Hodgkins sykdom (HD).
PÅ normalt vev HAR CD30 en begrenset ekspresjonsprofil begrenset til aktiverte T-celler, aktiverte B-celler og aktiverte naturlige dreperceller. Denne uttrykksprofilen gjør CD30 til et ideelt mål for monoklonale antistoff (mAb)-baserte terapier Av Hodgkins sykdom.
Brentuksimabvedotin, kobler den kimære anti-CD30 monoklonale (cAC10), avledet fra sammensmeltingen av den variable tunge og lette regionen av det murine ANTI-CD30-antistoffet AC10 med den konstante gamma1-tunge og kappa-lette regionen av det humane immunglobulinet, via en proteasesplitbar linker til et mikrotubulforstyrrende middel, monometyl auristatin E (MMAE), et syntetisk derivat av dolastatin 10, et naturlig stoff.cytostatisk pseudopeptid som opprinnelig ble isolert fra den marine Skall-Mindre Mollusk dorabella auricularia.
linkersystemet i brentuksimabvedotin, som består av en tiolreaktiv maleimidokaproyl–spacer, dipeptidvalin-citrullin-linkeren og en selv-immolativ p-amino-benzyloksykarbonyl eller pabc, spacer, er designet for å være stabil i blodet.
etter binding TIL CD30 på celleoverflaten initierer internalisering. Ved internalisering I CD30-ekspresjons tumorceller, monometylauristatin E, som utøver sin potente cytostatiske effekt ved å hemme mikrotubuli-montering, tubulinavhengig gtp-hydrolyse og polymerisering, frigjort via proteolytisk spaltning
til Slutt, etter binding til tubulin, forstyrrer monometylauristatin e mikrotubuli-nettverket i cellen, som igjen induserer cellesyklusstans og resulterer i apoptotisk død AV CD30-ekspresjons tumorcellen.
Struktur
Figur 1.0: Struktur av mAb (cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuksimabvedotin)
Brentuksimabvedotin har en omtrentlig molekylvekt på 153 kDa (149,2–152,8 kDa) . Omtrent 4 molekyler monometylauristatin E er festet til hvert antistoffmolekyl. legemidlet er produsert ved kjemisk konjugering av antistoffet og små molekylkomponenter. Antistoffet er produsert av pattedyr Kinesisk Hamster Ovarie eller CHO celler. De små molekylkomponentene produseres ved kjemisk syntese.
Figur 2.0: Brentuksimabvedotin er et antistoff-legemiddelkonjugat som består av antistoffet cAC10, spesifikt for humant CD30, det svært potente antimikrotubulemiddelet monometyl auristatin E (MMAE), og en proteasesplitbar linker som kovalent fester MMAE til cAC10.
Farmakodynamikk
Brentuksimabvedotin forårsaker apoptose av tumorceller ved å forhindre cellesyklusprogresjon Av g2 til m-fasen gjennom forstyrrelse av det cytosoliske miktrotuble-nettverket.
Absorpsjon
Brentuksimabvedotin administreres kun som en intravenøs infusjon som resulterer i 100% absorpsjon.
proteinbinding
Monometylauristatin E har et plasmaproteinbindingsområde på 68-82%. Høyt proteinbundne legemidler er ikke sannsynlig å forskyve det.
Metabolisme
Bare en liten brøkdel av monometylauristatin E eller MMAE metaboliseres primært via OKSIDASJON AV CYP3A4 og CYP3A5.
eliminasjonsvei
Monometylauristatin e elimineres via feces (med 72% uendret) og urin.
Halveringstid
terminal halveringstid er 4-6 dager.
Clearance
Monometylauristatin e utskilles i leveren, men det er ikke utført kvantitative studier.
Toksisitet
den alvorligste toksiske reaksjonen sett hos pasienter er progressiv multifokal leukoencefalopati. Andre toksisiteter inkluderer benmargssuppresjon, infusjonsreaksjoner, perifer nevropati, Stevens-Johnsons syndrom og tumorlysesyndrom.
Godkjenning
hittil er legemidlet indisert for behandling i residiverende HL og sALCL. Legemidlet er for tiden ikke godkjent for konsolideringsterapi hos HL-pasienter umiddelbart etter ASCT.
Godkjenning inkluderer:
- Hodgkin lymfom (HL) ETTER svikt i autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
- HL HOS pasienter som ikke ER asct-kandidater etter svikt i minst 2 multiagent kjemoterapiregimer
- Systemisk anaplastisk storcellelymfom (sALCL) etter svikt i minst 1 multiagent kjemoterapiregime
disse indikasjonene er godkjent under akselerert godkjenning basert på samlet responsrate. En forbedring i pasientrapporterte utfall eller overlevelse er ikke fastslått. Basert på reguleringsmyndigheten kan godkjenning av disse indikasjonene være betinget av verifisering og beskrivelse av klinisk nytte i bekreftende studier.
et stort antall pågående kliniske studier (fase i – IV) blir utført. Brentuximab vedotin markedsføres Adcetris® Av Seattle Genetics Inc. I Nord-Amerika Og Takeda Onkologi i resten av verden.
Klikk Her For en oversikt over andre kliniske studier med brentuksimab vedotion.
Forskrivningsinformasjon
- Høydepunkter Av Forskrivningsinformasjon inkludert Boksadvarsel (U. S.)- PDF
- Preparatomtale (Europa) – PDF
- Pakningsvedlegg: informasjon til pasienten – PDF
Medisinsk Nødvendig
brentuximab vedotin, en allianse av 26 av verdens ledende kreftsentre, anses som medisinsk nødvendig for behandling av personer med nedsatt nyrefunksjon.:
- Hodgkin Lymfom (Hl) og noen av de følgende
- etter svikt av autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHSCT); eller
- etter svikt i minst to tidligere kjemoterapiregimer med flere midler hos personer som ikke ER AHSCT-kandidater; eller
- som cytoreduksjon før enten autolog eller allogen stamcelletransplantasjon ved residiverende Eller refraktær Hodgkin lymfom; eller
- som tidlig konsolideringsterapi etter en autolog stamcelletransplantasjon for personer med ett av følgende:
- Primær refraktær stamcelletransplantasjon hodgkin lymfom (manglende evne til å oppnå fullstendig remisjon, som bestemt av utprøver); eller
- Residiverende Hodgkin lymfom med en initial remisjonsvarighet på mindre enn 12 måneder; eller
- Ekstranodal involvering ved starten av pre-transplantasjon berging kjemoterapi.
- Anaplastisk Storcellelymfom (ALCL)
- systemisk Anaplastisk Storcellelymfom (sALCL) etter svikt i minst ett tidligere kjemoterapi med flere midler.
- CD30 + KUTAN ALCL.
- Brentuksimabvedotin anses som utprøvende og ikke medisinsk nødvendig når kriteriene ovenfor ikke er oppfylt og for alle andre indikasjoner, inkludert, men ikke begrenset til, mycosis fungoides og Sezá syndrom.
Referanse
Kü R, Hansmann ML. Hodgkin og Reed / Sternberg-cellen. Int J Biochem Celle Biol. 2005 Mar; 37 (3): 511-7.
Wahl AV, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. Det anti-CD30 monoklonale antistoffet SGN-30 fremmer vekststans og DNA-fragmentering in vitro og påvirker antitumoraktivitet i Modeller Av Hodgkins sykdom. Kreft Res. 2002 Juli 1;62 (13): 3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Miksan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, Et al. cAC10-vcMMAE, et ANTI-CD30-monometylauristatin e-konjugat Med potent og selektiv antitumoraktivitet. Blod. 2003 August 15;102 (4): 1458-65. Epub 2003 April 24.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatin 10, et kraftig cytostatisk peptid avledet fra et marine dyr. Inhibering av tubulinpolymerisering mediert gjennom vinkaalkaloidbindingsdomenet. Biochem Pharmacol. 1990 Juni 15;39 (12): 1941-9.
Adcetris Preparatomtale. Se alle artikler som begynner med Seattle Genetics, Inc. November 2014.
Foto: Brentuximab Vedotin (SGN35) Emballasje Illustrasjon 1.0: Struktur Av Brentuximab Vedotin Høflighet: Seattle Genetics, Inc. Illustrasjon 2.0: Skjematisk Brentuximab vedotin. Gjengitt MED TILLATELSE FRA EMEA / Committee for Medicinal Products For Human Use (CHMP). Brukes med tillatelse.