Brentuximab vedotin (také známý jako SGN-035; Adcetris® Seattle Genetics Inc.) je protilátka-konjugát droga (ADC) nebo immunoconjugate zaměřena na CD30, který je vyjádřen v klasický hodgkinův lymfom (HL) a systémový anaplastický velkobuněčný lymfom (sALCL). CD30 (tumor nekrotizující faktor receptor nadčeleď, členské 8; TNFRSF8) je typ jsem transmembránový receptor, který sdílí sekvenční homologie v extracelulární doméně s ostatními členy tumor nekrotizující faktor (TNF) receptor nadčeleď.
CD30 je vysoce exprimován na Reed Sternberg buňky, velké, často mnohojaderné buňky s podivnou morfologií a neobvyklé imunofenotypu, že se nepodobá žádné normální buňky v těle a který tvoří punc Hodgkinovy choroby (HD).
Na normální tkáně, CD30 má omezený výraz, profil omezen na aktivované T buňky, aktivované B buňky a aktivuje nk buněk. Tento výraz profilu je CD30 ideální cíle pro monoklonální protilátky (mAb)-založené terapie Hodgkinovy choroby.
Brentuximab vedotin, odkazy na chimerická anti-CD30 monoklonální (cAC10), pocházející z fúze proměnné těžké a lehké regionu myší anti-CD30 protilátka AC10 s konstantní gamma1-těžký a kappa-light regionu lidského imunoglobulinu, pomocí proteázy-štěpitelné linker mikroskopický narušení agent, monomethyl auristatin E (MMAE), syntetický derivát dolastatin 10, přírodní cytostatika pseudo peptid, který byl původně izolován z mořské shell-méně měkkýš Dorabella auricularia.
linker systém v brentuximab vedotin, který se skládá z thiolreactive maleimidocaproyl distanční, dipeptid valin–citrulin linker, a self-immolative, p-amino-benzyloxycarbonyl nebo PABC, distanční, je navržen tak, aby byl stabilní v krevním oběhu.
po navázání na CD30 na povrchu buňky iniciuje internalizaci. Po proniknutí do CD30-vyjádření nádorové buňky, monomethyl auristatin E, který uplatňuje svůj silný cytostatický účinek tím, že inhibuje mikrotubulové shromáždění, tubulin-závislé GTP hydrolýzy a polymerace, propuštěn přes proteolytické štěpení
Konečně, poté, vazba na tubulin, monomethyl auristatin E narušuje mikrotubulové sítě, do buňky, který, podle pořadí, indukuje buněčného cyklu zatčení a výsledky v apoptotických smrti CD30-vyjádření nádorových buněk.
Struktura
Obrázek 1.0: Struktura mAb(cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab vedotin)
Brentuximab vedotin má přibližnou molekulovou hmotnost 153 kDa (149.2–152.8 kDa) . Přibližně 4 molekuly monomethyl auristatinu E jsou připojeny ke každé molekule protilátky. léčivo se vyrábí chemickou konjugací protilátek a složek malých molekul. Protilátka je produkována ovariálními nebo CHO buňkami savčího čínského křečka. Složky malých molekul se vyrábějí chemickou syntézou.
obrázek 2.0: Brentuximab vedotin je protilátka-lék konjugát skládající se z protilátky cAC10, specifické pro lidská CD30, vysoce účinný antimicrotubule agent monomethyl auristatin E (MMAE) a proteázy štěpitelné linker, který kovalentně váže MMAE na cAC10.
Farmakodynamika
Brentuximab vedotin způsobuje apoptózu nádorových buněk tím, že brání progresi buněčného cyklu z G2 do M fáze, narušení cytosolový mictrotuble sítě.
absorpce
Brentuximab vedotin se podává pouze ve formě intravenózní infuze, která vede ke 100% absorpci.
vazba na bílkoviny
Monomethyl auristatin E má rozmezí vazby na plazmatické bílkoviny 68-82%. Vysoce vázané léky na bílkoviny pravděpodobně nebudou vytlačovat.
metabolismus
pouze malá frakce monomethyl auristatinu E nebo MMAE je metabolizována primárně oxidací CYP3A4 a CYP3A5.
cesta eliminace
Monomethyl auristatin E je vylučován stolicí (se 72% nezměněných) a močí.
poločas
terminální poločas je 4-6 dní.
Clearance
Monomethyl auristatin E je vylučována játry, ale nebyly provedeny kvantitativní studie.
toxicita
nejzávažnější toxickou reakcí pozorovanou u pacientů je progresivní multifokální leukoencefalopatie. Mezi další toxicity patří suprese kostní dřeně, reakce na infuzi, periferní neuropatie, Stevens-Johnsonův syndrom a syndrom lýzy nádorů.
schválení
k dnešnímu dni je léčivo indikováno pro léčbu relapsu HL a sALCL. Lék není v současné době schválen pro konsolidační terapii u pacientů s HL bezprostředně po ASCT.
Schválení obsahuje:
- Hodgkinův lymfom (HL) po selhání autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT)
- HL u pacientů, kteří nejsou ASCT kandidátů po selhání nejméně 2 multiagentní chemoterapie
- Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom (sALCL) po selhání alespoň 1 multiagentní chemoterapie režim
Tyto údaje jsou schvalovány v rámci zrychleného schválení na základě celkové odezvy. Zlepšení výsledků nebo přežití hlášených pacientem nebylo stanoveno. Podle regulačního orgánu může schválení těchto indikací záviset na ověření a popisu klinického přínosu v potvrzujících studiích.
probíhá velké množství probíhajících klinických studií (fáze I – IV). Brentuximab vedotin je uváděn na trh Adcetris® společností Seattle Genetics Inc. v Severní Americe a Takeda onkologie ve zbytku světa.
Klikněte zde pro přehled dalších klinických studií s brentuximab vedotion.
informace o předepisování
- Hlavní informace o předepisování včetně varování v krabici (USA.) – PDF
- Souhrn údajů o Přípravku (Evropa) – PDF
- příbalová informace: Informace pro pacienta – PDF
Lékařsky Nezbytné
na Základě National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), aliance 26 předních světových onkologických center, brentuximab vedotin je považován za lékařsky nezbytné pro léčbu jedinců s:
- Hodgkinův Lymfom (HL) a některou z těchto vlastností
- Po selhání autologních krvetvorných transplantace kmenových buněk (AHSCT); nebo
- Po selhání alespoň dvou předchozích multi-agent chemoterapie u jedinců, kteří nejsou AHSCT kandidátů; nebo
- Jako cytoredukci před buď autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk pro relabujícím nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem; nebo
- již konsolidační léčby po autologní transplantace kmenových buněk u jedinců s některou z těchto vlastností:
- Primární refrakterního Hodgkinova lymfomu (nedosažení kompletní remise, jak určí zkoušející); nebo
- Relapsem Hodgkinova lymfomu s počáteční remise doba trvání kratší než 12 měsíců; nebo
- Extranodálních zapojení na začátku pre-transplantaci salvage chemoterapie.
- Anaplastický velkobuněčný Lymfom (ALCL)
- systémový Anaplastický velkobuněčný Lymfom (sALCL) po selhání alespoň jednoho předchozího multi-agent chemoterapie.
- CD30+ kožní ALCL.
- Brentuximab vedotin je považován za hodnocené a nejsou z lékařského hlediska nezbytné, když výše uvedená kritéria nejsou splněna, a pro všechny ostatní údaje, včetně, ale ne omezený k, mycosis fungoides a Sezáry syndrom.
referenční
Küppers R, Hansmann ml. Hodgkinova a Reedova/Sternbergova buňka. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Mar; 37 (3): 511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. Anti-CD30 monoklonální protilátka SGN-30 podporuje růst zatčení a fragmentaci DNA in vitro a vliv protinádorové aktivity u modelů Hodgkinovy choroby. Rakovina Res. 2002 Července 1; 62 (13): 3736-42.
Francisco JA, Červeném CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cac10-vcMMAE, konjugát anti-CD30-monomethyl auristatinu E se silnou a selektivní protinádorovou aktivitou. Krev. 2003 Aug 15; 102 (4): 1458-65. Epub 2003 Dubna 24.
Bai R, Pettit GR, Hamel e. Dolastatin 10, silný cytostatický peptid odvozený od mořského živočicha. Inhibice polymerace tubulinu zprostředkovaná vazebnou doménou vinka alkaloidů. Biochemie. 1990 Června 15; 39 (12): 1941-9.
informace o předepisování přípravku ADCETRIS. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). Listopadu 2014.
Foto: Brentuximab Vedotin (SGN35) Balení Ilustrační 1.0: Struktura Brentuximab Vedotin Zdvořilost: Seattle Genetics, Inc. Ilustrace 2.0: schéma Brentuximab vedotin. S laskavým svolením EMEA / Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP). Používá se svolením.