Brentuximab vedotin (ook bekend als SGN-035; Adcetris® door Seattle Genetics Inc.) is een antilichaam-geneesmiddel conjugaat (ADC) of immunoconjugaat gericht op CD30, die wordt uitgedrukt in klassiek hodgkin lymfoom (HL) en systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom (sALCL). CD30 (tumor necrose factor receptor superfamily, lid 8; TNFRSF8) is een type I transmembraanreceptor die sequentiehomologie deelt in het extracellulaire domein met andere leden van de tumor necrose factor (TNF) receptor superfamily.CD30 wordt sterk uitgedrukt op de Rietsternbergcellen, de grote, vaak meerkernige cellen met een eigenaardige morfologie en een ongewoon immunofenotype, dat niet lijkt op een normale cel in het lichaam en die het kenmerk vormen van de ziekte van Hodgkin (HD).
op normale weefsels heeft CD30 een beperkt expressieprofiel dat beperkt is tot geactiveerde T-cellen, geactiveerde B-cellen en geactiveerde natural killer-cellen. Dit uitdrukkingsprofiel maakt tot CD30 een ideaal doel voor monoclonal antilichaam (mAb)-gebaseerde therapieën van de ziekte van Hodgkin.
Brentuximab vedotin, links de chimerisch anti-CD30 monoklonale (cAC10), afgeleid uit de fusie van de variabele zware en lichte regio van de muriene anti-CD30 antilichaam AC10 met de constante gamma1-zwaar en kappa-light regio van de menselijke immunoglobuline, via een protease-splitsbare linker om een microtubule het verstoren van de agent, monomethyl auristatin E (MMAE), een synthetisch derivaat van dolastatin 10, een natuurlijke cytostatische pseudo-peptide die oorspronkelijk werd geïsoleerd van de marine shell-minder weekdier Dorabella auricularia.
het linker – systeem in brentuximab–vedotine, dat bestaat uit een thiolreactieve maleimidocaproyl-voorzetkamer, het dipeptide valine-citrulline-linker-voorzetkamer en een zelf immolatief p-aminobenzyloxycarbonyl-of PABC-voorzetkamer, is ontworpen om stabiel te zijn in de bloedbaan.
na binding aan CD30 op het celoppervlak begint internalisatie. Na internalisatie in tumorcellen met CD30-expressie verstoort monomethyl auristatine E, dat zijn krachtige cytostatische werking uitoefent door het remmen van de microtubule-assemblage, tubuline-afhankelijke GTP-hydrolyse en polymerisatie, die vrijkomt via proteolytische splitsing
tenslotte, na binding aan tubuline, monomethyl auristatine E het microtubule-netwerk binnen de cel, wat op zijn beurt leidt tot stilstand van de celcyclus en resulteert in apoptotische dood van de CD30-expressie-tumorcel.
Structuur
Figuur 1.0: Structuur van mAb (cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab vedotine)
Brentuximab vedotine heeft een molecuulgewicht van ongeveer 153 kDa (149,2–152,8 kDa) . Ongeveer 4 molecules van monomethyl auristatin E zijn in bijlage aan elk antilichaammolecuul. het medicijn wordt geproduceerd door chemische vervoeging van het antilichaam en kleine molecuulcomponenten. Het antilichaam wordt geproduceerd door Chinese hamster ovarium-of CHO-cellen van zoogdieren. De kleine molecuulcomponenten worden geproduceerd door chemische synthese.
figuur 2.0: Brentuximab vedotin is een antilichaam-geneesmiddel conjugaat bestaande uit het antilichaam cAC10, specifiek voor humaan CD30, de zeer krachtige antimicrotubule middel monomethyl auristatin E (MMAE), en een protease cleavable linker die covalent mmae hecht aan cAC10.
farmacodynamiek
brentuximab vedotine veroorzaakt apoptose van tumorcellen door de progressie van de celcyclus van de G2 naar M-fase te voorkomen door verstoring van het cytosolisch mictrotubelnetwerk.
absorptie
Brentuximab vedotine wordt alleen toegediend als een intraveneuze infusie, resulterend in 100% absorptie.
eiwitbinding
Monomethyl auristatine E heeft een plasma-eiwitbindingsbereik van 68-82%. Sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zullen het waarschijnlijk niet verplaatsen.
metabolisme
slechts een kleine fractie van monomethyl auristatine E of MMAE wordt voornamelijk gemetaboliseerd via oxidatie door CYP3A4 en CYP3A5.
eliminatieroute
Monomethyl auristatine E wordt geëlimineerd door de feces (met 72% onveranderd) en de urine.
halfwaardetijd
de terminale halfwaardetijd is 4-6 dagen.
klaring
Monomethyl auristatine E wordt geklaard door de lever, maar er zijn geen kwantitatieve studies uitgevoerd.
toxiciteit
de ernstigste toxische reactie die bij patiënten werd gezien is progressieve multifocale leuko-encefalopathie. Andere toxiciteiten zijn beenmergsuppressie, infusiereacties, perifere neuropathie, Stevens-Johnson-syndroom en tumorlysissyndroom.
goedkeuring
tot op heden is het geneesmiddel geïndiceerd voor de behandeling bij recidiverende HL en sALCL. Het medicijn is momenteel niet goedgekeurd voor consolidatietherapie bij HL-patiënten onmiddellijk na ASCT.
Goedkeuring omvat:
- Hodgkin lymfoom (HL) na falen van een autologe stamceltransplantatie (ASCT)
- HL bij patiënten die niet ASCT kandidaten na het falen van ten minste 2 multiagent chemotherapie
- Systemische anaplastisch grote cel lymfoom (sALCL) na de mislukking van ten minste 1 multiagent chemotherapie regime
Deze indicaties zijn goedgekeurd in het kader van de versnelde goedkeuring op basis van totale respons. Een verbetering in door de patiënt gemelde resultaten of overleving is niet vastgesteld. Op basis van de regelgevende instantie kan de goedkeuring van deze indicaties afhankelijk worden gesteld van verificatie en een beschrijving van het klinisch voordeel bij bevestigende proeven.
er wordt een groot aantal lopende klinische onderzoeken (Fase I – IV) uitgevoerd. Brentuximab vedotin wordt op de markt gebracht Adcetris® door Seattle Genetics Inc. in Noord-Amerika en Takeda Oncologie in de rest van de wereld.
Klik hier voor een overzicht van andere klinische studies met brentuximab vedotion.
voorschrijfinformatie
- hoogtepunten van voorschrijfinformatie, waaronder een waarschuwing in een doos (VS.) – PDF
- Samenvatting van de productkenmerken (Europa) – PDF
- bijsluiter: Informatie voor de patiënt – PDF
Medisch Noodzakelijk
op Basis van de De National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), een samenwerkingsverband van 26 van ‘ s werelds toonaangevende kanker centra, brentuximab vedotin wordt beschouwd als medisch noodzakelijk is voor de behandeling van personen met:
- Hodgkin Lymfoom (HL) en een van de volgende
- Na de mislukking van autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (AHSCT); of
- na falen van ten minste twee eerdere multi-agens chemotherapieregimes bij personen die geen ahsct-kandidaten zijn; of
- als cytoreductie voorafgaand aan autologe of allogene stamceltransplantatie voor recidiverend of refractair Hodgkinlymfoom; of
- als vroege consolidatietherapie na een autologe stamceltransplantatie bij personen met een van de volgende:
- primair refractair Hodgkinlymfoom (falen om volledige remissie te bereiken, als bepaald door onderzoeker); of
- recidiverend Hodgkinlymfoom met een initiële remissieduur van minder dan 12 maanden; of
- extranodale betrokkenheid bij het begin van pre-transplantatie salvage chemotherapie.
- anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)
- systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom (sALCL) na falen van ten minste één eerdere multi-agens chemotherapie.
- CD30 + cutane ALCL.
- brentuximab vedotin wordt als onderzoeks-en niet medisch noodzakelijk beschouwd wanneer niet aan de bovenstaande criteria wordt voldaan en voor alle andere indicaties inclusief, maar niet beperkt tot, mycose fungoides en sezáry syndroom.
referentie
Küppers R, Hansmann ML. De Hodgkin en Reed / Sternberg cel. Int J Biochem Cell Biol. 2005 mrt; 37 (3): 511-7.Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. Het anti-CD30 monoclonal antilichaam SGN-30 bevordert de groeistop en de fragmentatie van DNA in vitro en beà nvloedt antitumoractiviteit in modellen van ziekte van Hodgkin. Cancer Res. 2002 1 Juli; 62 (13):3736-42.Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cAC10-vcMMAE, een anti-CD30-monomethyl auristatin e conjugaat met machtige en selectieve antitumoractiviteit. Bloed. 2003 Aug 15; 102 (4): 1458-65. Epub 2003 24 April.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatine 10, een krachtig cytostatisch peptide afkomstig van een zeedier. Remming van tubulinepolymerisatie gemedieerd door het vinca-alkaloïdbindend domein. Biochem Pharmacol. 1990 Jun 15; 39 (12):1941-9.
Adcetris voorschrijfinformatie. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). November 2014.
foto: brentuximab Vedotin (SGN35) verpakking illustratie 1.0: structuur van Brentuximab Vedotin Courtesy: Seattle Genetics, Inc. Afbeelding 2.0: schematische brentuximab vedotin. Hoffelijkheid EMEA / Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP). Gebruikt met toestemming.