BRENTUKSIM vedotin (også kendt som SGN-035; Adcetris purpur af Seattle Genetics Inc.) er et antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) eller immunokonjugat rettet mod CD30, som udtrykkes i klassisk hodgkin lymfom (HL) og systemisk anaplastisk storcellelymfom (sALCL). CD30 (tumornekrosefaktorreceptor superfamilie, medlem 8; tnfrsf8) er en type i transmembranreceptor, der deler sekvenshomologi i det ekstracellulære domæne med andre medlemmer af tumornekrosefaktor (TNF) receptor superfamilie.
CD30 er stærkt udtrykt på Reed Sternberg celler, de store, ofte multinucleated celler med en ejendommelig morfologi og en usædvanlig immunophenotype, der ikke ligner nogen normal celle i kroppen, og som danner kendetegnende for Hodgkins sygdom (HD).
på normale væv har CD30 en begrænset ekspressionsprofil begrænset til aktiverede T-celler, aktiverede B-celler og aktiverede naturlige dræberceller. Denne ekspressionsprofil gør CD30 til et ideelt mål for monoklonalt antistof (mAb)-baserede terapier af Hodgkins sygdom.Vedotin, forbinder det kimære anti-CD30 monoklonale (cAC10), afledt af fusionen af det variable tunge og lette område af det murine anti-CD30-antistof AC10 med det konstante gamma1-tunge og kappa-lette område af det humane immunoglobulin via en proteasespaltbar linker til et mikrotubuliforstyrrende middel, monomethyl auristatin E (MMAE), et syntetisk derivat af dolastatin 10, et naturligt derivat af dolastatin, et naturligt stof, der indeholder cytostatisk pseudopeptid, som oprindeligt blev isoleret fra den marine skalløse bløddyr Dorabella auricularia.
linker–systemet i vedotin, som består af en thiolreaktiv maleimidocaproyl-afstandsstykke, dipeptidvalin-citrullin-linker og en selv-immolativ, p-amino-aminokarbonyl eller PABC, er designet til at være stabil i blodbanen.
efter binding til CD30 på celleoverfladen initierer internalisering. Efter internalisering i CD30-ekspressive tumorceller, monomethylauristatin E, som udøver sin potente cytostatiske virkning ved at hæmme mikrotubuli-samling, tubulinafhængig GTP-hydrolyse og polymerisering, frigivet via proteolytisk spaltning
endelig, efter binding til tubulin, monomethylauristatin e forstyrrer mikrotubuli-netværket i cellen, hvilket igen inducerer cellecyklusstop og resulterer i apoptotisk død af den CD30-ekspressive tumorcelle.
Struktur
Figur 1.0: Struktur af mAb (cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (brentuksimab vedotin)
brentuksimab vedotin har en omtrentlig molekylvægt på 153 kDa (149,2–152,8 kDa) . 4 molekyler monomethylauristatin E er bundet til hvert antistofmolekyle. lægemidlet fremstilles ved kemisk konjugering af antistoffet og små molekylekomponenter. Antistoffet produceres af æggestok fra kinesisk Hamster fra pattedyr eller cho-celler. De små molekylekomponenter fremstilles ved kemisk syntese.
figur 2.0: Vedotin er et antistof-lægemiddelkonjugat bestående af antistoffet cAC10, specifikt for humant CD30, det stærkt potente antimikrotubuli-middel monomethylauristatin E (MMAE) og en protease-spaltbar linker, der kovalent binder MMAE til cAC10.
farmakodynamik
brentuksimab vedotin forårsager apoptose af tumorceller ved at forhindre cellecyklusprogression af G2 til M-fasen gennem forstyrrelse af det cytosoliske microtublenetværk.
Absorption
Brentuksimab vedotin administreres kun som en intravenøs infusion, hvilket resulterer i 100% absorption.
proteinbinding
Monomethylauristatin E har et plasmaproteinbindingsområde på 68-82%. Stærkt proteinbundne lægemidler vil sandsynligvis ikke fortrænge det.
metabolisme
kun en lille brøkdel af monomethylauristatin E eller MMAE metaboliseres primært via iltning af CYP3A4 og CYP3A5.
eliminationsvej
Monomethylauristatin e elimineres af fæces (med 72% uændret) og urin.
halveringstid
den terminale halveringstid er 4-6 dage.
Clearance
Monomethylauristatin e udskilles af leveren, men der er ikke udført kvantitative undersøgelser.
toksicitet
den mest alvorlige toksiske reaktion, der ses hos patienter, er progressiv multifokal leukoencefalopati. Andre toksiciteter omfatter knoglemarvssuppression, infusionsreaktioner, perifer neuropati, Stevens-Johnsons syndrom og tumorlysesyndrom.
godkendelse
hidtil er lægemidlet indiceret til behandling i recidiverende HL og sALCL. Lægemidlet er i øjeblikket ikke godkendt til konsolideringsterapi hos HL-patienter umiddelbart efter ASCT.
godkendelse inkluderer:
- Hodgkin lymfom (HL) efter svigt af autolog stamcelletransplantation (ASCT)
- HL hos patienter, der ikke er ASCT-kandidater efter svigt af mindst 2 multiagent kemoterapi regimer
- systemisk anaplastisk storcellet lymfom (sALCL) efter svigt af mindst 1 multiagent kemoterapi regime
disse indikationer er godkendt under accelereret godkendelse baseret på den samlede responsrate. En forbedring af patientrapporterede resultater eller overlevelse er ikke fastlagt. På grundlag af den regulerende myndighed kan godkendelse af disse indikationer være betinget af verifikation og beskrivelse af den kliniske fordel ved bekræftende forsøg.
et stort antal igangværende kliniske forsøg (fase i – IV) udføres. Vedotin markedsføres af Seattle Genetics Inc. i Nordamerika og Takeda onkologi i resten af verden.
Klik her for at få en oversigt over andre kliniske studier med vedotion.
ordineringsoplysninger
- højdepunkter i ordineringsoplysninger inklusive advarsel i boks (U. S.)- PDF
- sammenfatning af produktegenskaber (Europa) – PDF
- indlægsseddel: Information til patienten-PDF
medicinsk nødvendigt
baseret på det nationale omfattende kræftnetværk karrus (NCCN karrus), en alliance af 26 af verdens førende kræftcentre, betragtes brentuksimab vedotin som medicinsk nødvendigt til behandling af personer med:
- Hodgkin lymfom (HL) og en eller flere af følgende
- efter svigt af autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHSCT); eller
- efter svigt af mindst to tidligere multi-agent kemoterapiregimer hos personer, der ikke er AHSCT-kandidater; eller
- som cytoreduktion før enten autolog eller allogen stamcelletransplantation for recidiveret eller refraktært Hodgkin-lymfom; eller
- som tidlig konsolideringsterapi efter en autolog stamcelletransplantation for personer med et eller flere af følgende:
- primær refraktær Hodgkin-lymfom lymfom (manglende opnåelse af fuldstændig remission, som bestemt af efterforsker); eller
- recidiveret Hodgkin-lymfom med en initial remissionsvarighed på mindre end 12 måneder; eller
- ekstranodal involvering i starten af kemoterapi før transplantation.
- anaplastisk Storcellelymfom (ALCL)
- systemisk anaplastisk Storcellelymfom (sALCL) efter svigt i mindst et tidligere kemoterapiregime med flere midler.
- CD30+ kutan ALCL.
- vedotin anses for at være undersøgelsesmæssigt og ikke medicinsk nødvendigt, når ovenstående kriterier ikke er opfyldt, og for alle andre indikationer, herunder, men ikke begrænset til, mycosis fungoides og Sirrri syndrom.
Reference
K Karpere R, Hansmann ML. Hodgkin og Reed/Sternberg cellen. Int J Biochem Celle Biol. 2005 Mar;37 (3): 511-7.
af, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco Ja. et al. Det anti-CD30 monoklonale antistof SGN – 30 fremmer vækststop og DNA-fragmentering in vitro og påvirker antitumoraktivitet i modeller af Hodgkins sygdom. Kræft Res. 2002 Juli 1; 62 (13): 3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mikan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak et al. cAC10-vcMMAE, et anti-CD30-monomethylauristatin e-konjugat med potent og selektiv antitumoraktivitet. Blod. 2003 August 15;102 (4): 1458-65. Epub 2003 24.April.
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatin 10, et kraftigt cytostatisk peptid afledt af et havdyr. Inhibering af tubulinpolymerisering medieret gennem vinca-alkaloidbindingsdomænet. Biochem Pharmacol. 1990 15. juni; 39 (12): 1941-9.
Adcetris ordinerende oplysninger. Seattle Genetics, Inc. November 2014.
foto: vedotin (SGN35) emballage Illustration 1.0: struktur af vedotin høflighed: Seattle Genetics, Inc. Illustration 2.0: skematisk vedotin. Med tilladelse fra EMEA / Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP). Brugt med tilladelse.