a Cohen-szindrómát (online Mendeli öröklés emberben (OMIM) 216550 bejegyzésszám) a vakuoláris fehérje válogató 13 homológ B (VPS13B, más néven COH1) gén autoszomális recesszív (AR) mutációja okozza a 8q22.2 kromoszómán. A VPS13B egy transzmembrán fehérje, amelyről úgy gondolják, hogy a fehérjék vezikulum által közvetített transzportjában és válogatásában működik a sejten belül, és szerepet játszik a szem, a hematológiai rendszer és a központi idegrendszer fejlődésében és működésében. A Cohen-szindróma jellegzetes klinikai jellemzői jól leírhatók, és több rendszert is magukban foglalnak, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk .
perinatális
Cohen et al., a három beteg közül kettőnek csökkent a magzati aktivitása . Ez következetes megállapítás volt a betegek 50% – ánál csökkent magzati aktivitás . A legtöbb gyermek születik távon, de a születési súly és hossza gyakran a 10 .és 25. percentilis. A Hypotonia nyilvánvaló jellemző lehet csecsemőkorban, és jelentős légzési és táplálkozási nehézségeket okozhat . Egyes szerzők magas hangú sírásról számoltak be, amely valószínűleg másodlagos a gége rendellenességei miatt, mint például az 5p deléció (Cri-du-chat) szindróma .
növekedés
bár alacsony születési súly és alacsony termet jelen lehet, ezek nem alapvető jellemzők. A csonka elhízás tizenéves korban alakulhat ki. Javasolták, hogy az “elhízás” kifejezést “rendellenes csonka zsíreloszlással” helyettesítsék, mivel ezek a betegek gyakran megnövekedett derékbőséggel, de normális testtömeg-indexgel (BMI) rendelkeznek . Funkcionális vizsgálatok kimutatták, hogy a Cohen-szindrómában szenvedő betegek fokozott zsírfelhalmozódása a VPS13B-ből hiányzó pre-adipociták fokozott hajlamának köszönhető zsírtároló sejtekké differenciálódni . A sejtek fokozott reakciója az inzulinra a differenciálódás korábbi szakaszaiban a specifikus adipogén gének gyorsított expressziójához vezet .
fejlesztés
jelentős késés van a motoros mérföldkövek elérésében az önálló járás képességével két-öt éves kor között. Ezenkívül nyelvi késés is előfordulhat, ha az első szavakat egy-öt éves korig mondják ki. Sokan nem tudnak teljes mondatban beszélni hat éves korukig . Minden Cohen-szindrómás betegnek van valamilyen szintű értelmi fogyatékossága, legfeljebb 22% – uk mély késéssel rendelkezik . Rendezetlen társadalmi interakciók, beleértve a barátkozás nehézségeit, a nem verbális kommunikáció használatát, mások érzéseinek megértését és a megosztást . A betegeknek nehézségeik lehetnek a függetlenséggel és az önsegítéssel, bár az érintett személyek általában képesek önállóan enni és használni a WC-t . Úgy tűnik, hogy ezek a rendellenességek egyenlő túlsúlyban vannak a férfiaknál és a nőknél . Vidám hajlamról, barátságos személyiségről és magas hangú hangról is beszámoltak . Az antiszociális, erőszakos, romboló, lázadó vagy megbízhatatlan viselkedés ritka . Néhány Cohen-szindrómás gyermekről azt is megállapíthatják, hogy megfelelnek az autizmus spektrum zavarának diagnosztikai kritériumainak . A korai beavatkozási programok megkezdése a fizikoterápiában és a foglalkozási terápiában a motoros késések és a hipotónia, valamint a beszéd/nyelvterápia kezelésére elengedhetetlen . Sok esetben sikeresen kommunikálhat a jelnyelven keresztül .
craniofacialis rendellenességek
a Cohen-szindróma diagnózisának egyik felvételi kritériuma a “tipikus arcjellemzők”, beleértve a mikrocefáliát, a lefelé ferde palpebralis repedéseket, a hullám alakú palpebralis repedéseket, a hipertelorizmust, a vastag szemöldökét, a vastag bozontos hajat, az alacsony hajszálvonalat, a hosszú és vastag szempillákat, a nagyon rövid philtrumot, a kiemelkedő felső középső metszőfogakat, a nyitott száj megjelenését a rövid felső ajak miatt, maxilláris hypoplasia, micrognathia, magas és keskeny szájpad, kiemelkedő orrgyökér, hagymás orrcsúcs, vastag és rosszul hajtogatott fülcimpák vagy kicsi vagy a fülek hiányzó lobulái .
fogazat
a jellegzetes kiemelkedő felső metszőfogakon kívül a betegek korai parodontális lebomlást, kiterjedt alveoláris csontvesztést és gyakran feltételezett kórokozókat hordoznak, amelyek nagyobb valószínűséggel társulnak a parodontitishez . A Cohen-szindrómás betegeknél kritikus aggodalomra ad okot a nehéz légutak lehetősége, amelyet jellegzetes craniofacialis deformitások és kiemelkedő felső metszőfogak okoznak. Az eljárási érzéstelenítés során körültekintő lehet a nehéz légutak kezelésére szolgáló berendezés, valamint egy otolaryngológus, amely szükség esetén műtéti légutakat biztosít .
szemészeti
az egész életen át fokozatosan romlik a látás, a progresszív, magas fokú myopia korai megjelenésével, amely gyakran korrekciós lencséket igényel már kétéves korban. A vizuális mezők progresszív szűkítése az élet második évtizedére rontja a vizuális funkciót . Sok érintett felnőttnek 40 éves korára jelentős látáskárosodása van, bár a teljes vakság nem gyakori . A Myopia többnyire refraktív típusú, a szaruhártya és a lencse nagy ereje miatt, a szaruhártya, a ciliáris test és az írisz diszgenezise és atrófiája következtében, ami iridiális és zonuláris lazaságot és szferofakiát okoz . A Cohen-szindróma tünetei és megállapításai hasonlítanak a retinitis pigmentosa-ra . Egyéb megállapítások közé tartozik a retina foltos pigmentációja, microphthalmia, microcornea, strabismus, asztigmatizmus, sekély elülső kamra, lassú pupillareakció, retina degeneráció, bikaszem makulopátia, optikai atrófia, chorioretinalis dystrophia, peripapillary atrophia, kortikális lencse opacitások, lencse subluxáció, szűkített látótér, exophthalmos, keratoconus, nyctalopia, lefelé ferde palpebralis repedések, ptosis és coloboma . Bár ritka, akut szögzáró glaukómáról is beszámoltak . A retinális dystrophiás változások progresszívek, és végső soron a látás korlátozódhat az ujjak számlálására és a fényérzékelésre . Az elektroretinogramok gyakran gyengített vagy eloltott válaszokat mutatnak . A vizuális hibák, például a szemüveg korai korrekciója a töréshibák vagy a strabismus kijavítására pozitív hatással van a fejlődésre . Nincs azonban hatékony kezelés a pigmentáris retinopathia progressziójának megállítására. A betegeknek időszakos és részletes szemészeti vizsgálatokat kell végezniük a refrakciós hibák vagy retinális dystrophia megállapítására.
hematológiai
a Leukopenia, különösen a neutropenia, a Cohen-szindróma közös jellemzője. A súlyos kongenitális neutropenia (SCN) gyakran a születéstől kezdve jelentkezik, enyhe vagy közepesen súlyos, nem ciklikus és nem halálos kimenetelű . A betegek neutrofil leukocitózissal reagálhatnak a bakteriális fertőzésekre . Bár az SCN súlyos bakteriális fertőzések nélkül is fennállhat, más betegeknél visszatérő fertőzések, aphthous fekélyek, valamint krónikus vagy visszatérő ínygyulladás fordulhat elő . A csontvelő cellularitása általában normális vagy megnövekedett. De Ravel és mtsai. leírt egy feltételezett Cohen-szindrómás és tünetmentes perzisztens thrombocytopeniás beteget; ezt a megállapítást azonban a szakirodalomban máshol nem írták le . Hiperkoagulálhatóság hiányos protein C-vel, protein S-vel, valamint a súlyos trombózis által komplikált anti-trombin III-t két testvérnél írták le; azonban, a Cohen-szindróma diagnózisát molekuláris teszteléssel nem állapították meg szilárdan ebben a jelentésben . A neutropenia rekombináns humán granulocyta kolónia stimuláló faktorral (rHG-CSF) korrigálható . RHG-CSF alkalmazása SCN-ben és visszatérő fertőzésekben és/vagy visszatérő aphthous fekélyekben szenvedő betegeknél indokolt lenne. Ezeknek az egyéneknek soros abszolút neutrofilszámra (ANC) is szükségük van a neutropenia monitorozásához .
gastrointestinalis
táplálkozási nehézségek újszülötteknél a betegek 75% – ánál jelentettek .
mozgásszervi
a legtöbb Cohen-szindrómás betegnek karcsú a keze és a lába. A hipotóniát gyakran először az újszülöttkorban észlelik, de egy éves korig nyilvánvalóvá válik. A spaszticitás egy későbbi szakaszban alakulhat ki . Számos más izom-csontrendszeri deformitás is megfigyelhető, beleértve a cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, kyphosis, scoliosis, ligamentus lazaság és ízületi hypermobilitás, amelyek közül sok másodlagos a mögöttes izomhipotonia miatt. Ezeknél a betegeknél lehet egytranszverzális palmáris gyűrődés, thenar és hypothenar hypoplasia, enyhe syndactyly, széles rés az első és a második lábujj között, valamint lumbális lordosis . Juvenilis rheumatoid arthritisről is beszámoltak Cohen-szindrómával összefüggésben .
neurológiai
a betegek viszonylag konzisztens jellemzői közé tartozik a motoros koordináció vagy az “ügyetlenség”, az élénk ínreflexek és az izomhipotonia . Cerebelláris hypoplasiáról is beszámoltak . A mentális retardáció egyéb okainak kizárására végzett mágneses rezonancia képalkotó (MRI) vizsgálat kibővített corpus callosumot mutathat, amely támogatja a diagnózist . A görcsrohamok és az elektroencefalográfiai (EEG) rendellenességek nem jellemzőek a Cohen-szindrómára, bár ezeket néhány esetben leírták . A betegek alacsony feszültségű, nem irritatív EEG-k lehetnek .
cardialis
a Cohen-szindrómában jelentett cardialis defektusok közé tartozik a bal kamrai funkció csökkenése az életkor előrehaladtával, a szívbillentyű-defektusok (mint pl. floppy mitralis billentyű és mitralis regurgitáció), a vascularis defektusok, beleértve a kitágult leszálló aortát, a cardialis szisztolés zörejek, ST-szegmens rendellenességek (ST-szegmens depresszió, T-hullám inverzió), esszenciális hypertonia és pulmonalis hypertonia . A betegek hajlamosak a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének csökkenésére is, és gyakran megfelelnek a metabolikus szindróma számos kritériumának .
endokrin
a pubertás késleltetett kezdete jellemző . Észak et al. leírt azonos iker lányok Cohen-szindróma korai pubertás, bár ez nem jellemző . Gonadotropin hiányt, növekedési hormon hiányt, inzulinrezisztenciát, nem inzulinfüggő diabetes mellitust és kriptorchidizmust írtak le . A vps13b-hiányos sejtekben megnövekedett zsírfelhalmozódás után az inzulinrezisztencia az AKT (protein-kináz) foszforilációjának csökkenésével figyelhető meg, ami magyarázhatja a csökkent glükóztoleranciát néhány Cohen-szindrómás betegnél . Ezért fontos lehet a vérnyomás, a lipid anyagcsere paraméterek, az éhomi vércukorszint és a glikált hemoglobin (A1c) évente történő ellenőrzése. Ezenkívül az idősebb betegek kóros glükóztoleranciával rendelkezhetnek a viszonylag normális éhomi vércukorszint ellenére. Ezért célszerű lehet serdülőkorban, és azt követően ötévente orális glükóztolerancia-vizsgálatokat végezni.
genetika
a Cohen-szindróma egy autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet először tahvanainen et al. 1994-ben . A COH1 (a Saccharomyces cerevisiae-ben található VPS13B fehérje ortológusa) 62 exonból íródik át, amelyek egy 864 kb-os genomi régiót ölelnek fel, és egy transzmembrán fehérjét, a vacuoláris protein válogató 13 homológ B (VPS13B, COH1) gént kódolnak a 8q22.2 kromoszómán . A lefordított vps13b fehérje molekulatömege 44,8 kilodalton (kDa), amely 4022 aminosavból áll. A VPS13B egy transzmembrán fehérje, amelyről úgy gondolják, hogy a fehérjék vezikulum által közvetített transzportjában és válogatásában működik a sejten belül, és szerepet játszik a szem, a hematológiai rendszer és a központi idegrendszer fejlődésében és működésében. Azáltal, hogy a Golgi komplexumban a kis GTPase RAB6-tal fizikai és funkcionális komplexet hoz létre, a VPS13B együtt lokalizálódik a CIS-Golgi mátrix fehérjével, a GM130-mal, és szerves része a Golgi komplex szerkezeti és funkcionális integritásának fenntartásában . Kimutatták, hogy a VPS13B döntő szerepet játszik a Golgi fehérje glikozilezésében és az endoszomális-lizoszomális emberkereskedelemben is . Jelenleg nem ismert az a mechanizmus, amellyel a fehérje rendellenességei a Cohen-szindróma fenotípusához vezetnek.
a Cohen-szindróma világszerte ritka szindróma, de magasabb koncentrációt írtak le a finn, japán, kaukázusi, Ohio Amish, libanoni és zsidó lakosság körében. Az utóbbi csoportban a diagnózis ellentmondásos volt. A “Baloch” változatot három nagy rokonsági Pakisztáni családban írták le . A széles fenotípusos variabilitás kihívást jelentett a Cohen-szindróma diagnosztizálására. Nincs általános konszenzus a Cohen-szindróma diagnosztikai kritériumairól. Horn et al. legalább három fő kritérium (értelmi fogyatékosság, alacsony termet, hypotonia, mikrocefália, chorioretinalis dystrophia és keskeny kezek és lábak) és egy kisebb kritérium (csonka elhízás, neutropenia, myopia vagy arc rendellenességek) jelenlétét javasolta a Cohen-szindróma diagnózisának megállapításához . A megkülönböztető arc diszmorfizmus klinikai felismerése hat éves kor előtt nehéz . Így nehéz diagnosztizálni a Cohen-szindrómát fiatalabb gyermekeknél. Ennek az akadálynak a leküzdésére, Chandler et al. javasolta, hogy a jelentős tanulási nehézségek mellett a Cohen-szindrómás gyermeknek a következő jellemzők közül legalább kettővel kell rendelkeznie: arcgestalt, pigmentáris retinopathia vagy neutropenia (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. azt javasolta, hogy a nyolc klinikai kritérium közül hat (fejlődési késleltetés, mikrocefália, tipikus Cohen-szindróma arcgestalt, karcsú végtagokkal járó csonka elhízás, túlságosan Társaságkedvelő viselkedés, ízületi hipermobilitás, magas myopia és/vagy retina dystrophia és neutropenia) valódi Cohen-szindrómának tekinthető . Az öt vagy kevesebb kritériumot teljesítő betegeket “Cohen-szerű szindrómának”tekintették.
míg 22 különböző vps13b patogén genetikai variánst azonosítottak “Cohen-szindrómában” szenvedő betegeknél, VPS13B patogén variánsokat nem azonosítottak olyan betegeknél, akiknek csak “Cohen-szerű szindróma”volt. Falk et al. megmutatta, hogy az” arc gestalt ” önmagában a Cohen-szindróma megbízhatatlan mutatója, mivel az etnikai populációk között jelentős változékonyság lehet . Ezzel szemben a jellemzők (mint például a retina dystrophia, progresszív magas fokú myopia, mikrocefália, hipotónia, ízületi hipermobilitás, értelmi fogyatékosság és globális fejlődési késleltetés) összhangban vannak a Cohen-szindrómában szenvedő betegeknél az etnikumok között, és erős klinikai mutatók a diagnózis felállításához . Egy tanulmány szerint el Chehadeh et al., minden vps13b mutációban szenvedő betegnek chorioretinalis disztrófiája vagy neutropeniája volt . Ez a tanulmány azt is becsülte, hogy a Kolehmainen kritériumok 100% – os érzékenységgel és 77% – os specifitással rendelkeznek a Cohen-szindróma azonosításában.