Francisco de Orellana a Pizarrók rokona, született Trujillo, Estremadura. Nyilvánvalóan tizenéves fiúként érkezett az Újvilágba, és részt vett Peru Pizarro meghódításában, ahol a csatában elvesztette az egyik szemét. 1538-ban Hernando Pizarro alatt harcolt a Las Salinas-i csata, ahol Hernando elfogta Diego De Almagro, akit kivégzett. Orellana ezután északra ment és megalapította Guayaquilt 1538 végén vagy 1539 elején.
most azonnal alárendeltje volt rokonának Gonzalo Pizarro, Quito kormányzója. Gonzalo parancsot kapott testvérétől, Franciscótól, hogy keresse meg a bejelentett fahéjas erdőket az Andoktól keletre, Orellana pedig 1541-ben a nagy expedíció másodparancsnoka lett. A felfedezők jó rendben haladtak, amíg el nem érték a Napo folyót, az Amazonas mellékfolyóját, ahol kevés volt az élelmiszer. Orellana vagy önként jelentkezett, vagy Pizarro megparancsolta, hogy sietve épített hajóval és körülbelül 60 emberrel menjen le a folyón, hogy hozza vissza az ételt egy olyan helyről, ahol a barátságos indiánok azt jelentették, hogy bőséges. Orellana valóban élelmet szerzett, majd akár saját döntésével, akár beosztottak kényszerítésével úgy döntött, hogy követi a ma már kéznél lévő fő Amazonasot az Atlanti-óceánig. Korábban senki sem haladt át a folyón, de mérete meggyőzte a spanyolokat arról, hogy az óceánnál kell megjelennie. Régóta vita folyik Orellana bűnösségéről, de az Általános ítélet az, hogy Gonzalo elhagyása óta dezertálni akart.
a kalandorok az Amazonas torkolatához, majd a spanyol Cubagua szigetéhez mentek, amelyet 1542 szeptember elején értek el. Sokan közülük Peruba mentek, de Orellana Trinidadon, Santo Domingón és Portugálián keresztül utazott Spanyolországba.
az Amazonasról való leereszkedésük során Orellana Spanyoljait gyakran támadták meg az indiánok, és az egyik régióban a nők harcoltak, és hősiességükben felülmúlták a férfiakat. Gaspar de Carvajal, az expedíció káplánja szerint a nők nagyon fehérek és magasak, és annyit harcolnak, mint 10 indiai férfi. Az ilyen félelmetes erő a görög mitológia Amazonjaira emlékeztetett, a spanyolok pedig ezt a nevet adták földjüknek; csak utána fokozatosan alkalmazták az” Amazon ” – ot a folyóra.
Spanyolországban Orellana koncessziót keresett és kapott új Andalúzia felfedezésére és kormányzására, ami nagyjából a nagy folyótól délre eső területet jelenti. Sanl-ból hajózott 61. május 1545-én, rosszul felszerelt flottával, felesége, Ana de Ayala kíséretében, akit Spanyolországban vett feleségül. De Orellana 1546 novembere körül betegségben és fáradtságban halt meg, és a flotta darabokra hullott. Néhány túlélőt, köztük Anát, később Margarita szigetén mentettek meg.