Francisco de Orellana blev født i Trujillo, Estremadura. Han nåede åbenbart den nye verden som teenager og deltog i erobringen af Peru, hvor han mistede et øje i kamp. I 1538 kæmpede han under Slaget ved Las Salinas, hvor Hernando erobrede Diego De Almagro, som han henrettede. Orellana gik derefter nordpå og grundlagde Guayakvil i slutningen af 1538 eller begyndelsen af 1539.
han var nu umiddelbart underordnet sin Frænder, guvernør. I 1541 blev Orellana næstkommanderende for den store ekspedition. Opdagelsesrejsende marcherede i god orden, indtil de nåede Napo-floden, en biflod, hvor mad løb lavt. Orellana meldte sig frivilligt eller blev beordret til at gå længere ned ad floden med en hastigt konstrueret båd og omkring 60 mænd til at bringe mad tilbage fra et sted, hvor venlige indianere rapporterede, at det var rigeligt. Orellana fik mad og besluttede derefter, hvad enten det var ved sin egen beslutning eller tvunget af underordnede, at følge Hovedamasonen, nu lige ved hånden, til Atlanterhavet. Ingen havde krydset floden før, men dens størrelse overbeviste spanierne om, at den skulle dukke op ved havet. Der har længe været kontroverser om orellanas skyld, men den generelle dom er, at han havde til hensigt at forlade fra det tidspunkt, hvor han forlod Gonnana.
eventyrerne fortsatte til amason-munden og derefter til den spanske ø Cubagua, som de nåede tidligt i September 1542. Mange af dem rejste derefter til Peru, men Orellana rejste til Spanien via Trinidad, Santo Domingo og Portugal.
under deres nedstigning af Amasonen gennemgik Orellanas spaniere hyppige angreb fra indianere, og i en region kæmpede kvinder og overgik mænd i tapperhed. Gaspar de Carvajal, ekspeditionens præst, beskriver kvinderne som meget hvide og høje og kæmper så meget som 10 indiske mænd. En sådan formidabel styrke mindede om den græske mytologis Amasoner, og spanierne gav dette navn til deres land; først derefter blev” amason ” gradvist anvendt på floden.
i Spanien søgte Orellana og opnåede en indrømmelse til at udforske og styre det nye Andalusien, hvilket betyder omtrent landet syd for den store flod. Han sejlede fra Sanl Larscar den 11. maj 1545 med en dårligt udstyret flåde og ledsaget af sin kone, Ana de Ayala, som han havde giftet sig i Spanien. Men Orellana døde af sygdom og træthed omkring November 1546, og flåden gik i stykker. Nogle overlevende, herunder Ana, blev reddet senere på øen Margarita.