OMIM bejegyzés – # 175700-GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY szindróma; GCPS

szöveg

számjelet (#) használnak ezzel a bejegyzéssel annak bizonyítéka miatt, hogy a Greig cephalopolysyndactyly szindrómát (Gcps) a GLI3 gén (165240) heterozigóta mutációja okozza a 7p14 kromoszómán.

a GLI3 gén mutációi Pallister-Hall szindrómát (PHS; 146510) és az izolált polydactyly 2 formáját is okozhatják: postaxialis polydactyly type A1 (174200) és preaxiális polydactyly type IV (174700).

az acrocallosalis szindróma (200990) némi fenotípusos átfedést mutat a GCP-kkel.

a Greig cephalopolysyndactyly szindrómát frontális bossing, scaphocephaly és hypertelorism jellemzi, amely pre – és postaxialis polydactyly és változó syndactyly. A fenotípus változó expresszivitást mutat, és magában foglalhatja a craniosynostosist is. Az érintett egyének általában normális pszichomotoros fejlődéssel rendelkeznek (összefoglaló: Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) leírta a digitális fejlődési rendellenességeket és a koponya sajátos alakját anyában és lányában. Az anyának mindkét keze syndactyly volt. Az átlag feletti intelligenciájú lány poliszindaktikusan és különös koponyaformával rendelkezett, kiterjesztett koponyaboltozat formájában, amely magas homlokhoz és bregmához vezetett, és nem volt bizonyíték a koponyavarratok korai lezárására. A hüvelykujjakon és a nagy lábujjakon bifid terminális ujjpercek voltak.

Marshall és Smith (1970) egy domináns öröklődésű családról számoltak be, amit frontodigitális szindrómának neveztek. Az intelligencia normális volt.

Merlob et al. (1981) egy női csecsemőről számolt be, akinek posztaxiális polydactyly a keze, preaxiális polydactyly a lába, syndactylyés craniofacialis dysmorphism, amelyet frontális parancsolgatás jellemez. A röntgenvizsgálat jelentősen előrehaladott csontkort tárt fel. Kétoldalú csípő diszlokáció is volt. A csecsemő apja magas homlokkal és enyhe hipertelorizmussal rendelkezett. Fryns et al. (1981) leírta a rendellenességet dizygotikus 4 hónapos ikertestvérekben és apjukban; az ikrek súlyos szeretettel rendelkeztek, az apa enyhe.

Chudley and Houston (1982)leírta a szindrómát egy család 3 generációjában, és talán egy negyedikben. Kommentálták a fenotípusos átfedést az acrocallosalis szindrómával (ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) 13 érintett személyről számolt be 3 nemzetségben, kíváncsi módon nem volt férfi-férfi átvitel. Megjegyezték az acrocallosalis szindrómához való hasonlóságot is. A fő klinikai különbség a mentális retardáció volt, amely magában foglalta a corpus callosum agenesisét. Legius et al. (1985) azt javasolta, hogy az acrocallosalis szindróma ugyanaz, mint a Greig-szindróma.

Marafie et al. (1996) jelentett beduin apa és fia Greig cephalopolysyndactyly szindróma; a fiú volt a ritka egyesület enyhe mentális retardáció és dysgenesis a corpus callosum. Megjegyezték, hogy a corpus callosum enyhe mentális retardációval járó dysgenesisét csak 1 másik GCP-ben szenvedő betegnél jelentették (Hootnick and Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) megfigyelte, hogy a Greig-szindróma arcvonásai olyan enyhék lehetnek, hogy megkülönböztethetetlenek a normálistól. Ezért azt javasolták, hogy a IV-es típusú preaxiális polydactyly vagy a komplikációmentes polysyndactyly (174700), amint azt Temtamy és McKusick (1978) körvonalazta, Greig-szindróma lehet.

a család által jelentett Ridler et al. (1977) a II.típusú syndactyly (186000) példájaként valójában egy Greig-szindrómás család volt, amelyet Winter (1989) hozott létre, aki újra meglátogatta a családot.

klinikai variabilitás

Gorlin et al. (2001) megjegyezte, hogy a Greig cephalopolysyndactyly szindróma jelentősen változó expresszivitással rendelkezik, és hogy a craniosynostosisról ritkán számoltak be.

Hootnick és Holmes (1972) egy poliszindaktíliás apáról és fiáról számolt be trigonocephalyával, poliszindaktíliával és a corpus callosum agenesisével (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) tekinthető az apa és Fia által jelentett Hootnick és Holmes (1972) volt GCPS.

Guzzetta et al. (1996) beszámolt egy fiúról, akinek trigonocephalia és digitális anomáliái voltak, beleértve mindkét kéz harmadik és negyedik ujjának szindaktíliáját csontos fúzióval, bifid hüvelykujját, a lábujjak preaxiális polydactyliáját és a láb első, második és harmadik sugarait. A corpus callosum részleges agenesise is volt, de 11 hónapos korában normális fejlődés volt. Guzzetta et al. (1996) megvitatta a differenciáldiagnózist, amely magában foglalja a GCP-ket és a Carpenter-szindrómát (lásd 201000), és Fryns et al. (1997) később megjegyezte, hogy a fenotípusos átfedés acrocallosalis szindróma (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) 2 független betegről számolt be a metopikus varrat craniosynostosisában, amely trigonocephaliát és többszörös digitális anomáliákat eredményezett, amelyek 2 különböző heterozigóta mutációval társultak a GLI3 génben (165240.0020 és 165240.0021). Az egyik betegnek mind a 4 végtagja teljes számjegyű postaxialis polydactylia volt, míg a másiknak a harmadik és a negyedik ujja kétoldali teljes bőrszintaktikája volt, a jobb oldali nagylábujj duplikációja a 2.és a 3. lábujj lágyszöveti syndactyliájával, a bal oldali nagylábujj medialis eltérése. Egyik betegnek sem volt strukturális agyi rendellenessége, és mindkettő normális fejlődést mutatott 14 hónapos, illetve 13 éves korban. A trigonocephaly jelenléte kibővítette a GLI3 mutációkhoz kapcsolódó fenotípust. Kini et al. (2010) egy Greig-szindrómás és gli3 mutációból származó metopikus szinosztózisos gyermekről is beszámolt. A gyermeknek beszédkésése is volt.

Biesecker (2008) áttekintette a GCP-ket, megjegyezve a fenotípusos átfedést az acrocallosalis szindrómával (ACLS; 200990). Megjegyezte, hogy jelentős fenotípusos átfedésben szenvedő betegeknél a molekuláris diagnosztika elengedhetetlen a helyes diagnózis eléréséhez; a gli3 mutációja a GCP-ket jelöli. Ő osztályozta a beteg Elson et al. (2002), fenotípusa ‘megkülönböztethetetlen az acrocallosalis szindrómától’, mint a GCP-k esete (lásd 165240.0013).

Demurger et al. (2015) beszámolt a 76 probandból álló kohorsz vizsgálatából származó molekuláris és klinikai eredményekről, amelyek GLI3 mutációval (49 GCP-vel és 21 PHS-vel) vagy nagy delécióval rendelkeznek, amely magában foglalja a GLI3 gént (6 GCP-vel). Csak 10 GCP-ben szenvedő beteg teljesítette az összes klinikai kritériumot, nevezetesen preaxiális polydactyly, cutan syndactyly, széles körben elhelyezett szemek és macrocephaly. A corpus callosum anomáliáit 9 betegnél találták meg, akik közül 7 csonka mutációt mutatott a fehérje C-terminális doménjében. A GCP-vel diagnosztizált egyének legalább 13% – ánál makrosómiát figyeltek meg. A craniosynostosist csak 2 betegnél találták meg, megerősítve annak ritka kapcsolatát a GCP-kkel.

Temtamy and McKusick (1978) egy különösen tanulságos családot tanulmányozott, amelyben 10 tag 4 generáció 6 sibships-ben befolyásolta a teljesen behatoló autoszomális domináns tulajdonság mintáját.

Fryns (1982) 7 eset alapján dokumentálta a variabilitást és az autoszomális domináns öröklődést. 1 családban egy anya és fia érintett.

Gollop és Fontes (1985) leírta az érintett anyát és 2 gyermekét 3-ból.

a jelentett esetek elemzésében Baccichetti et al. (1982) azt javasolta, hogy a 7p21 egy részének törlése kritikus lehet a GCP-kben. Tommerup és Nielsen (1983) leírta a T(3;7)(p21.1;p13) transzlokációt, amely 4 generáción keresztül szegregálódik a GCP-kkel változatlan kapcsolatban. A G – és R-sávozással végzett nagy felbontású citogenetikai elemzés nem tárt fel egyensúlyhiányt az érintett kromoszómákban,és a késői replikációs minták sem változtak. Egy GCP-s lány medulloblastomában halt meg. Sage et al. (1987) a 3.és 7. kromoszóma töréspontjait molekuláris genetikai elemzésnek vetette alá. Drabkin et al. (1989) 2 nagyon szorosan kapcsolódó DNS-szekvenciát azonosított, amelyek a 3;7 transzlokációs töréspontot szegélyezték; nem találtak rekombinációt a rendellenesség és ezek között a szekvenciák között. A pulzáló mező elemzése azt mutatta, hogy a rendellenesség a TCRG lókuszhoz is kapcsolódott (lásd 186970), de Drabkin et al. (1989) nem talált bizonyítékot az EGFR-rel való kapcsolatra (131550).

Motegi et al. (1985) egy érintett fiúról számolt be, akinek apró törlése volt a 7p21.3-p15.3. A 7P deléció más eseteivel összehasonlítva, craniosynostosissal vagy anélkül, azt javasolták, hogy a craniosynostosis kritikus szegmense a 7p21.2 vagy a 7p21.3 proximális része lehet.

7 gcps törzskönyvben, kromoszóma rendellenesség nélkül, Brueton et al. (1988) kapcsolatot talált az EGFR-rel, amely a 7p13-p11-nél található (a maximális lod pontszám 3,17 theta = 0,0). Greig cephalopolysyndactyly szindrómában és a 7p13-p11.2 deléciójában szenvedő betegben Rosenkranz et al. (1989) molekuláris bizonyítékot talált az EGFR gén deléciójára. Az EGFR gének azonban sértetlenek voltak egy második betegnél, 7p14.2-p12.3 delécióval. A rendelkezésre álló adatokból a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az EGFR gén valószínűleg a 7p12.3-p12.1 sávban található, a GCPS gén pedig disztálisabban helyezkedik el a 7p13-p12.3 sávban.

Pettigrew et al. (1989, 1991) megerősítette a 7p13-hoz való hozzárendelést egy 11 hónapos csecsemő szórványos esetének tanulmányozásával, amely tipikus jellemzőkkel rendelkezik, beleértve a macrocephaly-t, a frontális bossingot, a syndactyly-t, a kezek postaxialis polydactyly-ját és a lábak preaxialis polydactyly-ját. A nagy felbontású kromoszóma-elemzés 46,XX,del(7)(p13p14)Pat kromoszómamintát mutatott. Ez volt az első jelentés a Greig-szindrómával kapcsolatos intersticiális delécióról. A heterokromatin polimorfizmusainak citogenetikai elemzése a pericentromer régióban azt sugallta, hogy a törölt kromoszóma apai eredetű. A klinikai jellemzők áttekintése és a 7p13-at tartalmazó delécióval rendelkező betegek közzétett jelentései azt mutatták, hogy számos jellemző átfedésben van a Greig-szindrómával.

Kruger et al. (1989) beszámolt a Greig-szindróma eseteiről, amelyek 4 generáción keresztül szegregálódtak egy nagy rokonban. A rendellenességet a T(6;7)(q27;p13) kölcsönös transzlokáció okozta. Ebben a törzskönyvben egy betegnek súlyos rendellenesség-szindróma volt a duplikáció miatt 7pter-p13. Wagner et al. (1990) 2 GCP-ben szenvedő beteget és a 7P citogenetikailag látható mikrodelécióját vizsgálták génszondákkal, amelyeket a javasolt Greig-lókusz közelében rendeltek hozzá. Egy betegnél a tcrg génklaszter elvesztése mutatkozott, és mindkettő hemizigozitást mutatott a PGAM2-re (612931). Másrészt a HOX-1.4 (HOXA4; 142953) és IFNB2 (147620) normál génadagot mutatott. Ez azt sugallta, hogy a PGAM2 és a GCP-k a 7p13-p12.3-ban vannak; a TCRG a 7p14.2-p13 disztális részében; a HOX-1.4 és az IFNB2 pedig a 7p14.2-től disztálisan. Az eredmények kizárták a HOX – 1.4 gént a GCP-k patogenezisében való részvételből.

Kroisel et al. (2001) 5 Greig-szindrómás beteget írt le, köztük 3 független beteget és egy pár monozigóta ikerfiút, de novo mikrodeletióval, 7p13 bevonásával. A GCP-kben és a 7p13-at érintő mikrodeléciókban szenvedő betegek jól meghatározott klinikai meghatározásának jelentős hiánya miatt a szerzők a GCP-khez általában nem kapcsolódó tünetekre összpontosítottak, mint például a mérsékelt pszichomotoros retardáció, rohamok, izomrost anomáliák, szív anomáliák, hiperglikémia és hirsutizmus. Megfigyeléseik azt sugallták, hogy a citogenetikailag kimutatható mikrodeletió vagy a 7p13 szubmikroszkópos deléció jelenlétét minden atipikus GCP-ben gyanítani kell.

Vortkamp et al. (1991) jelölt gén megközelítést alkalmazott a GLI3 gén lehetséges következményeinek tesztelésére ebben a rendellenességben, mivel a GLI3 gént 7p13-ra térképezték fel. Vortkamp et al. (1991) kimutatta, hogy a GCP-kkel társított 2 3 transzlokáció megszakítja a GLI3 gént. A töréspontok a kódolási sorrend első harmadában voltak. A harmadik transzlokációban a 7. kromoszóma körülbelül 10 kb-nál megszakadt a GLI3 3-prime végétől lefelé.

GCP-ben szenvedő betegeknél Wild et al. (1997) heterozigóta pontmutációkat azonosított a GLI3 génben (165240.0018 és 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) egy újszülött csecsemőt írt le a syndactylies, a macrocephaly és a súlyos csontváz diszplázia szokatlan kombinációjával. Az apa és a nagyapa digitális rendellenességeinek története a Greig cephalopolysyndactyly szindróma diagnózisához vezetett. Úgy gondolták, hogy a csontváz változásai a legjobban illeszkednek veleszületett spondyloepiphysealis dysplasia (SEDC; 183900), II típusú kollagén rendellenesség. A molekuláris elemzés megerősítette 2 domináns mutáció jelenlétét a csecsemőben: egy GLI3 mutáció (E543X; 165240.0010), amely az apában és a nagyapában is jelen volt, valamint egy de novo COL2A1 mutáció, amely gly973-arg (G973R; 120140.0031) szubsztitúcióhoz vezetett. Így ez a fiú kombinálta a Greig-szindróma syndactyly-macrocephaly fenotípusát a sed súlyos formájával, amelyet a II. Jól illusztrálták a 2 genetikai rendellenesség kombinációjából adódó diagnosztikai nehézségeket és a molekuláris diagnosztika hasznosságát.

Debeer et al. (2003) 12 GCP – ben szenvedő beteg klinikai és radiológiai eredményeit mutatta be 4 független családból és 3 szórványos esetet dokumentált GLI3 mutációval, különös hangsúlyt fektetve az Inter-és intrafamilialis variabilitásra. Egy különösen tanulságos családban, amelyben 9 generáció 4 tagja klinikailag és molekulárisan tanulmányozható volt, egy missense mutáció, R625W (165240.0012) terjedt el, és részben penetráns mintát mutatott. A család egyik ágában a GCPS fenotípus kihagyott egy generációt egy normál női hordozón keresztül klinikai tünetek nélkül, bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a GCPS nem mindig nyilvánul meg teljes penetráció.

Hurst et al. (2011) vizsgált 5 szórványos betegek trigonocephalia miatt metopikus synostosis összefüggésben pre – és postaxiális polydactyly és bőr syndactyly a kéz és a láb. Mind az 5 gyermeknél a GCP-k diagnózisát a gli3 molekuláris elemzésével igazolták, amely 2 betegnél a Missense mutáció, illetve a nonszensz mutáció heterozigozitását, valamint a fennmaradó 3 betegnél a CGH tömb által kimutatott 3 teljes gén deléciót tárta fel. A betegek közül hármat Carpenter-szindróma klinikai diagnózisával irányítottak (lásd 201000), amely átfedéseket mutat a GCP-kkel, beleértve a craniosynostosist és a polysyndactyly-t; azonban további jellemzők, amelyek Carpenter-szindrómára utalnának, mint például a koronális vagy lambdoid varratok fúziója, magas születési súly, köldöksérvés hipogenitalizmus férfiaknál, hiányoztak ezeknél a betegeknél. Hurst et al. (2011) azt is megjegyezte, hogy ezek közül a betegek közül 1-ben a corpus callosum hypoplasia volt, ami zavart okozhat az acrocallosalis szindrómával.

FISH és STRP analízis alkalmazásával 34 GCP-vel rendelkező beteg vizsgálatában, Johnston et al. (2003) megállapította, hogy 11 törléssel rendelkezik. Mentális retardáció vagy fejlődési késés volt jelen 9 delécióban szenvedő betegnél, akiknél a rendellenességet súlyos GCP-knek minősítették. Ezeknek a betegeknek olyan megnyilvánulásai voltak, amelyek átfedésben voltak az acrocallosalis szindrómával. A deléciós töréspontokat 6 betegnél elemeztük, akiknek a deléciói 151 kb-tól 10,6 Mb-ig terjedtek. A Junction fragmentumokat különállónak találták, a töréspontokat nem szegélyező közös szekvenciák nélkül. Johnston et al. (2003) arra a következtetésre jutott, hogy a gli3-at tartalmazó nagy deléciók által okozott GCP-kben szenvedő betegek valószínűleg kognitív deficittel rendelkeznek, és feltételezték, hogy a súlyos GCP-fenotípust a szomszédos gének deléciója okozza.

Johnston et al. (2005) feltételezte, hogy a csonka funkcionális represszor fehérjét előrejelző GLI3 mutációk Pallister-Hall szindrómát (PHS; 146510) okoznak, míg a GLI3 haploinsufficiency GCP-ket okoz. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére 46 PHS-ben szenvedő, 89 GCP-ben szenvedő beteget vizsgáltak GLI3 mutációk szempontjából. 47 kóros mutációt észleltek (60 proband között), és amikor ezeket a mutációkat kombinálták a korábban publikált mutációkkal, 2 genotípus-fenotípus korreláció volt nyilvánvaló. A GCPS-t sokféle változás okozta, beleértve a transzlokációkat, a nagy törléseket, az exonikus törléseket és duplikációkat, a kis képkockán belüli törléseket és a missense-t, a frameshift/nonszensz és a splicing mutációkat. Ezzel szemben a PHS-t csak a frameshift/nonszensz és a splicing mutációk okozták. A frameshift / nonszensz mutációk között Johnston et al. (2005) egyértelmű genotípus/fenotípus összefüggést talált. A gén első harmadában (az 1-1997-es nyílt olvasókeret nukleotidjaiból) bekövetkezett mutációk GCP-ket, a gén második harmadában (az 1998-3481-es nukleotidokból) bekövetkezett mutációk elsősorban PHS-t okoztak. Meglepő módon 12 mutáció volt a GCP-ben szenvedő betegeknél a gén 3-prime harmadában (a nyitott leolvasási keret 3481 nukleotidja után), és PHS-ben szenvedő betegeknél nem volt mutáció ebben a régióban. Ezek az eredmények robusztus genotípus/fenotípus korrelációt mutattak a GLI3 mutációkkal kapcsolatban, és erősen alátámasztották azt a hipotézist, hogy ennek a 2 allél rendellenességnek különböző patogenezis módjai vannak.

Furniss et al. (2007) heterozigóta nonszensz mutációt azonosított a GLI3 génben (R792X; 165240.0016) egy GCP-ben szenvedő betegnél. Kimutatták, hogy a mutáció nonszensz által közvetített mRNS bomlást eredményez. Furniss et al. (2007) feltételezte, hogy ebben a betegben a viszonylag enyhe fenotípus, amely kevésbé volt súlyos, mint a Pallister-Hall-szindrómában megfigyelt, a nonszensz által közvetített mRNS-bomlás következménye lehet, amely kiküszöböli a mutáns fehérje toxikus domináns-negatív hatását.

Demurger et al. (2015) számolt be a molekuláris és klinikai eredmények egy tanulmány 76 probands 55 család, akik vagy egy mutáció GLI3 (49 GCP-k és 21 PHS), vagy egy nagy deléció, amely magában foglalja a GLI3 (6 GCP-k). Az általuk azonosított mutációk többsége újszerű volt, és alátámasztotta a korábban jelentett genotípus/fenotípus összefüggéseket. A gén középső harmadában a csonka mutációk általában PHS-t eredményeztek, míg az exonikus deléciók, a Missense és a csonka mutációk a gén más részein GCP-ket okoztak.

D. M. Greig, egy skót, kiejtette a nevét ‘Gregg’ (Ferguson-Smith, 1996).

Winter and Huson (1988) felhívta a figyelmet arra a bizonyítékra, hogy mind morfológiai, mind összehasonlító géntérképezési okokból a Greig cephalopolysyndactyly szindróma homológ az egér mutáns ‘extra lábujjakkal’ (Xt) az egér 13.kromoszómáján. A polydactyly mintázata a 2 fajban nagyon hasonló, és mindkét feltétel valószínűleg a T-gamma receptor lokuszához közel helyezkedik el (TCRG; lásd 186970). Vortkamp et al. (1992) deléciót jelentett a Gli3 gén 5-prime végén egy Xt mutánsban, és Schimmang et al. (1992) arról számolt be, hogy a Gli3 expressziója csökken ebben a mutánsban. Hui és Joyner (1993) leírták az Xt mutáció molekuláris jellemzőit. Megállapították, hogy a gli3 expressziójának hiánya a mutáns egérben a gén 3-prime végén belüli deléciónak köszönhető. Továbbá az egér mutánsában és a humán szindrómában érintett struktúrák korrelációt mutattak az egér gli3 expressziós doménjeivel. Ezek az eredmények erősen alátámasztották azt a javaslatot, hogy a GLI3 funkció hiánya emberi GCP-khez vezet.