Stephen J. Elledge az Illinois állambeli Párizs kisvárosában nőtt fel az 1960-as években. az űrprogram és az iskolában olvasott tudományos könyvek hatására Elledge fiatalon lenyűgözte az anyag atomi természetét, és megpróbált minél többet megtudni a kémiáról. Körülbelül 10 éves korában sikeresen lobbizott nagyanyjával, akivel együtt élt, hogy vásároljon neki egy kémiai készletet — egy ajándékot, amely hamarosan az egyik kedvenc tulajdonává vált. A kémia iránti érdeklődése a középiskolában is folytatódott, ahol csatlakozott a kémiai csapathoz, és első helyezést ért el egy regionális tudományos versenyen. “Még soha nem nyertem semmit” – emlékszik vissza. “Ez arra késztetett, hogy valóban tehetnék valamit a tudományban.”
Elledge úgy döntött, hogy kémia szakot folytat az Urbana-Champaign-I Illinoisi Egyetemen, amely tandíjat ajánlott fel neki. Ő volt az első ember a családjában, aki egyetemre járt. Az egyik szobatársa, egy orvostanhallgató, megpróbálta érdekelni Elledge-t a biológia iránt, de elutasította az ötletet. “Negatív hozzáállásom volt a biológiához, mert a középiskolában úgy tűnt, hogy leginkább a békák boncolásáról, a növények megtekintéséről és a furcsa nevük megtanulásáról szól” – mondja. Azután, idősebb éve alatt, Elledge biokémiai tanfolyamon vett részt. “Az egyik előadás a rekombináns DNS-ről szólt, és ez csak elrobbantott” – emlékszik vissza. “Amikor rájöttem, hogy a biológia molekuláris, érdeklődni kezdtem. Rájöttem, hogy mit tehetnél vele.”
miután 1978-ban megkapta egyetemi diplomáját, Elledge úgy döntött, hogy biokémiát folytat a Massachusetts Institute of Technology (MIT) biológiai Tanszékén. “A molekuláris biológia igazi Mekkája volt” – mondja. “De a biológiában messze lemaradtam. Volt, hogy egy nagy tanfolyam-terhelés felzárkózni, de én felzárkózni.”Végül az MIT-n dolgozott Graham Walker bakteriális genetikussal. Téziséhez Elledge azonosította és leírta az Escherichia coli baktériumban a DNS (SOS válaszként ismert) helyreállításában részt vevő fehérjék egy csoportjának szabályozását. Az MIT-nél egy új klónozási módszert is kifejlesztett, amely nagymértékben növelte az új gének azonosításának képességét — ez az első a sok ilyen genetikai eszköz közül, amelyet karrierje során feltalált.
1984-ben Elledge nyugatra utazott, hogy megkezdje posztdoktori tanulmányait a Stanford Egyetemen Ronald Davis biokémikusnál. “Nem azért mentem oda, hogy tanulmányozzam a DNS károsodását” – emlékszik vissza. “Nem is akartam tanulmányozni a DNS károsodását.”De miközben olyan élesztőgént keresett, amely lehetővé teszi a DNS homológ rekombinációját a gén célzásának lehetővé tétele érdekében, Elledge véletlenül rábukkant egy ribonukleotid-reduktázoknak (RNRs) nevezett géncsaládra, amely akkor aktiválódott, amikor az élesztő DNS megsérült, vagy nem sikerült megfelelően lemásolni magát. “Ez a tény felkeltette az érdeklődésemet” – mondja. “Azt hittem, talán van egy rendszer, amely jelzi ezt az utat.”Arra is kíváncsi volt, hogy a mechanizmus szerepet játszhat — e az emlősökben-beleértve az embereket is.
ez az ötlet elindította Elledge-et a tudományos kutatás és felfedezés rendkívüli útjára, amely átalakította annak megértését, hogy a sejtek hogyan reagálnak a DNS-károsodásra, és ezt követően a rák és más súlyos betegségek kezelésére vonatkozó megközelítésünket. A végzős hallgatókból és posztdoktori kutatókból álló saját csapatával — először a Baylor College of Medicine-ben (1989-2003), majd később a Harvard Medical School — ban (2003 — tól napjainkig)-Elledge felfedezte és-elegáns részletességgel-leírta a DNS-károsodás válaszútjának molekuláris mechanizmusait, először az élesztőben, majd az emlős sejtekben. Ellentétben azzal, ami akkoriban a hagyományos tudományos bölcsesség volt, Elledge meghatározta a DNS károsodására adott választ — a védő génfunkciókat, amelyek késleltetik a sejt ciklusának előrehaladását, amikor a DNS sérült, és szabályozzák az expressziót és az aktivitást, ha a DNS replikációjához és javításához szükséges fehérjék szükségesek—, mint egy jelátviteli kaszkád, amely magában a sejtben kezdődik. Ő volt az első, aki azonosította, hogy egy pár “watchdog” protein kináz (más fehérjéket módosító fehérjék) együtt működnek, hogy felismerjék, majd értesítsék egymást, ha DNS-károsodás van jelen egy sejtben. Azt is leírta, hogy ez az együttes fellépés hogyan indítja el a sejten belüli más molekuláris aktivitás komplex kaszkádját a sérült DNS javítása érdekében. Elledge és csapata nemcsak azt írta le, hogyan működik ez a felismerési és javítási folyamat, hanem azt is, hogy néha hogyan és miért nem sikerül-ez egy olyan bontás, amely rák kialakulásához vezethet. Valójában az Elledge által a DNS-károsodásra adott válasz részeként azonosított gének és fehérjék közül sok — köztük a BRCA1, a BRCA2, a CHEK2, az ATM, az ATR, az 53BP1 és az USP28 — ma már ismert, hogy kulcsfontosságú szerepet játszanak a családi és szórványos rákokban.
amikor nem tudósokkal beszélget a DNS-károsodásra adott válasz rendkívüli molekuláris összetettségéről, Elledge néha összehasonlítja a DNS-javítás különféle fajtáit az útmunkával. “A DNS-károsodás számos gyakori típusa – mint például az oxidált bázis-nagyon egyszerű vágás és javítás, hasonlóan ahhoz, mint egy kátyú kitöltése az úton. Más javítások azonban sokkal összetettebbek, például egy összeomlott DNS-replikációs villa rögzítése sokkal inkább hasonlít egy összeomlott híd javításához, és ez sok koordinációt igényel ” – mondja. “Ez is sok anyagot igényel — és az anyagokat el kell készíteni, és a különböző anyagokat a megfelelő helyre kell vinni a megfelelő sorrendben és a megfelelő időben. Azt is fel kell függesztenie a dolgokat, és alulról fel kell támasztania őket. Ez történik akkor is, ha eltörünk egy DNS replikációs villát. Olyan gépekre van szükség, amelyek érzékelik a problémát, és megszervezik az összes munkást, hogy a megfelelő javítási választ küldjék a megfelelő időben.”
a DNS-károsodás válaszútjával kapcsolatos úttörő felfedezései mellett Elledge számos olyan genetikai technológia feltalálásáról is híres, amelyek elősegítették a terület fejlődését. Greg Hannon molekuláris biológussal például kifejlesztette az első Genom egészére kiterjedő shRNA könyvtárakat, valamint azok szűrési módszereit, ezáltal valósággá téve a nagyszabású genetikai szűrést. Újabban Elledge vezette egy antitest detektáló eszköz (VirScan) kifejlesztését, amely egyszerű vérvizsgálattal meg tudja határozni, hogy a több mint 200 vírus közül melyik fertőzte meg a beteget élete során. Elledge és csapata jelenleg a technológia egyéb lehetséges alkalmazásait vizsgálja, beleértve a rák korai felismerését is.
Elledge továbbra is a Harvard Medical School-ban dolgozik és tanít, ahol Gregor Mendel genetika és orvostudomány professzora. Az évek során számos kitüntetést és díjat kapott munkájáért, beleértve a Nemzeti Tudományos Akadémia és az Amerikai Művészeti és Tudományos Akadémia tagságát. Elledge a Howard Hughes Orvosi Intézet nyomozója is. Felesége, Mitzi Kuroda, PhD, a Harvard genetikusa. Két felnőtt gyermekük van, Daniel és Susanna.