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Por primera vez, un régimen de tres fármacos produjo una tasa de respuesta de 100% y un perfil de tolerabilidad favorable en pacientes con eloma múltiple, según nuevos hallazgos.
La combinación de lenalidomida (Revlimid, Celgene), bortezomib(Velcade, Millennium Pharm) y dexametasona demostró ser altamente eficaz para el mieloma múltiple no tratado previamente, y estos hallazgos pueden cambiar los estándares futuros de atención en este entorno, informaron los investigadores en su estudio publicado recientemente en Blood.
Hay numerosas opciones de tratamiento iniciales interesantes que parecen prometedoras, dijo el autor principal del estudio, Paul G. Richardson, MD, director clínico del Centro Jerome Lipper para el Mieloma Múltiple en el Instituto Dana-FarberCancer y profesor asociado de medicina de la Escuela de Medicina de Harvard, Boston.
El Dr. Paul G. Richardson y sus colegas están evaluando el beneficio del trasplante autólogo temprano de células madre combinado con el régimen de tres fármacos para el mieloma múltiple.
Foto de Dana-Farber Cancer Institute
La combinación de bortezomib / lenalidomida es especialmente emocionante debido a la profundidad y calidad de la respuesta, junto con un perfil de tolerabilidad manejable, dijo Richardson a HemOnc Hoy.La conclusión es que las terapias basadas en bortezomib o basadas en lenalidomida muestran la mayor promesa en mi opinión, con la combinación de las dos que genera los mejores resultados hasta la fecha en varios estudios.»
El estudio de fase 1/2 fue la primera investigación multicéntrica prospectiva del régimen de lenalidomida/bortezomib/dexametasona, también conocido como DVR,en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente. Además de mostrar una actividad impresionante en los pacientes tratados, la EVR también demostró tolerabilidad favorable durante un período prolongado sin mortalidad relacionada con el tratamiento.
Los pacientes recibieron ciclos de 3 semanas de bortezomib dosificados entre 1 mg / m2 o 1,3 mg / m2 los días 1, 4, 8 y 11; lenalidomida de 15 mg a 25 mg los días 1 a 14; y dexametasona 40 mg o 20 mg administrados el día y el día después de bortezomib. Los pacientes que respondieron recibieron tratamiento de mantenimiento con bortezomib y lenalidomida semanales administrados en el mismo horario de 2 semanas, 1 semana, o procedieron al trasplante, según el médico y la elección del paciente. La dosis de fase 2 fue de 1,3 mg/m2 de bortezomib, 25 mg de lenalidomida y 20 mg de dexametasona.
La tasa de respuesta parcial fue del 100% tanto en la población de fase 2 como en general, con un 74% y un 67% de respuestas parciales muy buenas o mejores.Se observó una respuesta completa o casi completa en el 54% de los pacientes tratados con la dosis de la fase 2. Veintiocho pacientes (42%) posteriormente realizaron el trasplante con éxito y sin que se notificaran acontecimientos inusuales.
La mediana de duración del seguimiento fue de 21 meses, con una SLP y SG estimadas de 18 meses para el tratamiento combinado con/sin trasplante de 75% y 97%, respectivamente.
Se están realizando estudios de fase 3 para comparar la razón lenalidomida-dexametasa con o sin bortezomib para evaluar el beneficio del enfoque de tres fármacos, así como en otras secuencias. Además,se está llevando a cabo un estudio prospectivo aleatorizado internacional dirigido por el Instituto Oncológico Dana-Farber en asociación con elintergrupo Mieloma francófono para evaluar esta combinación con o sin trasplante autólogo de células madre, seguido de mantenimiento.
Según A. Keith Stewart, MB, ChB, profesor de medicina de Mayo Clinic Arizona, el régimen RVD representa un salto adelante en el tratamiento del mieloma múltiple y probablemente servirá como una plataforma importante para continuar desarrollando estrategias de tratamiento, así como un nuevo estándar de atención.
En pacientes más jóvenes que son elegibles para un trasplante, Stewart dijo que los heprefers usan terapias de inducción combinadas como RVD que probablemente ofrecerán una respuesta rápida y profunda. Maximizar la respuesta inicial se traducirá en un mejor control y supervivencia de la enfermedad a largo plazo para la mayoría de los pacientes, y la terapia no debe salvarse.
El ensayo EVOLUTION está examinando actualmente qué terapia combinada utilizar, según Stewart, y destaca los beneficios potenciales de la terapia combinada en pacientes recién diagnosticados.
El ensayo aleatorizado de fase 1/2 compara la ciclofosfamida combinada con bortezomib, dexametasona y lenalidomida (VDCR) con RVD y VCD (bortezomib,ciclofosfamida y dexametasona). En la parte de fase 1 del estudio,cohortes de tres a seis pacientes recibieron una dosis de ciclofosfamida de 100 mg,200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg/m2 (los días 1 y 8) plusbortezomib 1.3 mg/m2 (los días 1, 4, 8 y 11), dexametasona 40 mg(los días 1, 8 y 15) y lenalidomida 15 mg (los días 1-14), para ocho ciclos de inducción de 21 días, seguidos de cuatro ciclos de mantenimiento de 42 días (bortezomib1, 3 mg/m2, los días 1, 8, 15 y 22).
La tasa de respuesta global fue del 96%, incluyendo un 20% de respuesta completa estricta, un 40% de respuesta completa/casi completa y un 68% de respuesta parcial muy buena. En general, la RCVD fue bien tolerada y altamente activa en esta población, pero se asoció con una mayor mielosupresión e infección que la RVD, así como con dos casos de posible mortalidad relacionada con el tratamiento, más neuropatía periférica potencialmente más grave, observados con la adición del agente alquilante.
Los resultados de todos estos regímenes combinados son mejores que cualquier otra cosa que cualquier otra persona haya informado fuera de los estudios de trasplante. Creo que este es un avance importante», dijo Stewart a HemOnc Hoy.
La combinación de bortezomib, talidomida y dexametasona (VTD) es igualmente uno de los tratamientos de primera línea más impresionantes que surgieron durante la última década, según William I. Bensinger, MD, miembro del Centro de Investigación Clínica FredHutchinson y profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, Seattle. El Centro de Investigación Clínica Fred Hutchinson utiliza el régimen de VTD para pacientes que no participan en un ensayo clínico, Bensingersaid.
Un ensayo similar que usó dosis más pequeñas de bortezomib también tuvo resultados interesantes, dijo Bensinger a HemOnc Today.
Opciones menos intensivas
Aunque los datos sobre la combinación de medicamentos parecen impresionantes, algunos médicos todavía abogan por el uso de una terapia menos agresiva, particularmente para pacientes que tienen un menor riesgo de progresión.
James R. Berenson, MD, director médico y científico, así como el CEO de Oncoterapéutica y el Institute for Myeloma & Bone Cancer Research, West Hollywood, California., dicho para el tratamiento de primera línea, generalmente utiliza terapia a base de alquilato, ya sea melfalán o ciclofosfamida (Cytoxan,Bristol-Myers Squibb-Mead Johnson) con una dosis medida de 1 mg de bortezomibon en un horario de 4 semanas.
Creo firmemente en dosis más bajas y ciclos más largos», dijo Berenson a HemOnc Hoy. En este momento, no estoy convencido de que en la mayoría de los mielomas de riesgo bajo y estándar, esa terapia combinada, aunque produzca una tasa de respuesta más alta, mejore necesariamente el resultado más importante, que es la calidad de vida y la duración de la vida. Creo que, en general, es posible que hayamos tratado de más esta enfermedad, lo que perjudica la calidad de vida de nuestros pacientes.»
Brian G. M. Durie, MD, presidente y director médico de la Fundación Internacional del Mieloma en Los Ángeles, y director de investigación y programas de mieloma en el Centro Oncológico Integral Cedars-Sinai en Los Ángeles, dijo que también prefiere usar la cantidad mínima de tratamiento y luego retirarse cuando un paciente recidiva para lograr una respuesta posterior.
Brian G. M. Durie
Hay quienes dirían que debes comenzar automáticamente con tres o cuatro medicamentos. Prefiero comenzar con dos o tres medicamentos y solo usar los otros si es necesario, ya sea inicialmente o guardarlos para más tarde, dijo Durie.
El tratamiento adecuado para cada paciente
La mayoría de los expertos en el campo están de acuerdo en que no hay una respuesta clara respecto a cuál es la mejor terapia de primera línea para tratar a pacientes con mieloma múltiple,porque depende del paciente. Los pacientes deben ser evaluados individualmente y el tratamiento se basa en la salud y la edad de cada paciente.
Si un paciente tiene diabetes y neuropatía, es posible que desee tratarlo con un medicamento diferente al que trataría para un paciente con problemas renales», dijo Morton Coleman, MD, director del Centro de Linfoma y Mieloma del Hospital Presbiteriano de Nueva York-Cornell Medical Center y miembro de la Junta Editorial de Hemon en la actualidad. «Debes adaptar la terapia a la medida del paciente.»
Durie dijo que es útil tener un límite de edad para usar como guía para el tratamiento de elección, y usa 65 años como un límite tentativo.
La morbilidad relacionada con el tratamiento es otro tema importante a considerar al elegir un tratamiento.
Los datos del ensayo aleatorizado de fase 3 grande MRC IX del Reino Unido presentado en Barcelona en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología en junio indicaron que la mediana de supervivencia de los pacientes que recibieron zoledronicacid fue de 6,5 meses más que en aquellos que recibieron clodronato más formas similares de quimioterapia administradas a ambos brazos. Los investigadores administraron ácido zoledrónico de forma continua hasta la progresión de la enfermedad, en lugar de los 1 a 2 años recomendados actualmente. El estudio incluyó a 2.000 pacientes, lo que lo convierte en el más grande de su tipo hasta la fecha.
Un posible inconveniente del uso de ácido zoledrónico es una complicación rara pero importante conocida como osteonecrosis de la mandíbula (ONM). El riesgo de ONM fue del 3,5% en este ensayo prospectivo, pero la tasa también puede depender de la población de pacientes y de la salud dental subyacente de los pacientes. En los Estados unidos, el riesgo de ONM puede ser de entre el 12% y el 15%, según Durie, pero estos datos han sido en general retrospectivos y, por lo tanto, sujetos a criterios de atribución.
La ONM es un problema grave que podría causar una gran discapacidad con la posibilidad de que el paciente viva unos meses más, especialmente cuando hay otros tratamientos que podrían lograr eso sin el efecto debilitante, dijo. Los datos del MRC no son lo suficientemente convincentes para sugerir el uso continuo de Zometa. Me apegaría al antiguo protocolo que llama para usar Zometa por un máximo de 1 año o posiblemente 2 años.
Morton Coleman
En contraste, Berenson dijo que él nunca creyó en el tiempo fijo. Comenzó a usar ácido zoledrónico en ensayos clínicos en 1995, generalmente mantiene a los pacientes en ácido zoledrónico durante el tiempo que respondan.
Ciertamente, soy un verdadero creyente en el medicamento no solo para mejorar la enfermedad ósea, que está desapareciendo gracias a ese medicamento, sino también para mejorar la supervivencia general de los pacientes, dijo Berenson. Creo que debería ser una droga de consumo crónico, con la conciencia de que la droga puede, en ocasiones, causar ONM.»
Richardson estuvo de acuerdo con Berenson en cuanto a los beneficios de zolendronicacid.
» Mi sensación de esto es que pone en tela de juicio la estrategia general de abandonar el bisfosfonato después de 2 años. También descansa el debate de que los bisfosfonatos son, en el mejor de los casos, una bendición mixta. Claramente no son», dijo Richardson. «Son una parte vital de la atención del mieloma, en el miopinión, y aunque es importante tener en cuenta los efectos secundarios, son generalmente manejables y reversibles con los cuidados de apoyo adecuados.»
Con respecto a los pacientes mayores de 65 años, generalmente es mejor un reglamento oral bien tolerado, según Durie, y se deben discutir varios regímenes con el paciente.
Bensinger dijo que los datos de varios ensayos aleatorizados que compararon melfalán y prednisona con melfalán, prednisona y talidomida (MPT), así como los ensayos que compararon melfalán y prednisona con bortezomib (VP), muestran claramente que ninguno de estos dos regímenes es eficaz para tratar el mieloma múltiple.
Los resultados de los estudios de lenalidomida y dexametasona en dosis bajas también son prometedores, dijo Bensinger. Sin embargo, no hay datos que comparen el régimen de lenalidomida/dexametasona en dosis bajas con otros regímenes de tratamiento.
» Si bien los datos se ven bien, sin estudios aleatorizados, es difícil saber si Revlimid-dexametasona es mejor o peor que MPT o mejor o peor que MPV, dijo Bensinger.
¿Sigue siendo necesario el trasplante?
El objetivo de la terapia de primera línea para el mieloma múltiple es la remisión completa y / o el control de la enfermedad a largo plazo. Si bien la mayoría de los centros en los Estados Unidos ofrecen trasplante a pacientes más jóvenes, Richardson y sus colegas están evaluando la cuestión de si el trasplante autólogo de células madre contribuye a la profundidad y duración de la remisión. El ensayo está diseñado para determinar si la nueva combinación de medicamentos de RVD se beneficiará de un trasplante temprano o será suficiente con que el trasplante se mantenga en reserva, dijo Stewart.
» Creo que la mayoría de la gente todavía piensa que el autotrasplante sería un estándar de atención y consideraría automáticamente recomendarlo para pacientes menores de 65 años, dijo Durie. No lo sabemos en theera of novel agents. ¿Cuál es el valor añadido de realizar un autotrasplante para alguien que ya está en remisión completa con algo como Velcade,Revlimid y dexametasona, por ejemplo? Esa combinación es un tratamiento de primera línea que algunos consideran que tiene la mejor tasa de respuesta como opción de primera línea.»
Aunque algunos pacientes pueden considerarse aptos para el trasplante, es posible que el paciente y/o el médico no elijan ese tratamiento. Durie dijo que los números más recientes para los Estados Unidos muestran que solo un tercio de los pacientes elegibles en realidad continúan con el trasplante.
» Esa es en parte una preferencia del médico, ya que los otros tratamientos han mejorado tanto que no es una necesidad absoluta, dijo. «Además, el paciente debe ser considerado. El trasplante ayuda a lograr una mejor respuesta con la terapia farmacológica, pero no garantiza una remisión más prolongada. Muchos pacientes están dispuestos a seguir con la terapia de drogas sin trasplante.»- por Cassandra Richards
¿La terapia de mantenimiento debe ser ahora un estándar de atención después del trasplante autólogo?
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