Lo sviluppo dell’inibitore di IDO mostra i segni freschi di vita attraverso i tipi del tumore

Nella ricerca continua delle immunoterapie novelle che potrebbero rivaleggiare con o superare l’efficacia degli inibitori immuni del controllo (ICIs), le droghe che mirano a IDO1—un enzima chiave nel metabolismo del triptofano—sono state un fuoco importante negli ultimi anni.

Il candidato principale epacadostat sembrava offrire un potenziale significativo in combinazione con il PD-1-targeting p pembrolizumab (Keytruda) e Incyte Corporation ha avanzato rapidamente il regime negli studi clinici di fase III.1

Anche altre aziende farmaceutiche si sono tuffate nel campo. Un’altra storia di successo dell’immunoterapia è apparsa imminente fino al fallimento dello studio ECHO-301 che testava la combinazione di epacadostat e pembrolizumab2 inviato onde d’urto attraverso il campo.

A seguito di questi risultati negativi, Incyte ha preso una mazza al suo programma inibitore IDO, interrompendo l’iscrizione in una serie di studi pivotal in corso.3 L’ansia si diffonde. Bristol-Myers Squibb ha intrapreso una revisione completa del suo programma di inibitori IDO,4-6 ed è stato l’ultimo chiodo nella bara per una collaborazione IDO provvisoria tra Genentech e NewLink Genetics, un’alleanza che aveva subito battute d’arresto negli ultimi anni.7,8

Lo studio ECHO-301 può fungere da monito contro la precipitazione in test clinici non adeguatamente pianificati di un agente con dati preclinici limitati e non ottimali. Alcuni ricercatori hanno sostenuto che questi avvertimenti dovrebbero essere considerati “quando si valutano le implicazioni di questo studio rispetto al potenziale complessivo” degli agenti che inibiscono IDO e TDO, un altro enzima triptofano-catabolizzante. Il rapido ritmo di sviluppo clinico può essere venuto a costo di una comprensione approfondita di questo percorso altamente complesso e il suo ruolo sfumato nello sviluppo del cancro.9

Queste difficoltà, tuttavia, non hanno scoraggiato i nuovi operatori sul campo. Diverse aziende stanno sviluppando inibitori IDO1 con un nuovo meccanismo d’azione.10-12

Si stanno inoltre sviluppando inibitori doppi di IDO1 e TDO per affrontare la ridondanza funzionale tra questi enzimi, un potenziale meccanismo di resistenza all’inibizione di IDO1. Altri studi stanno esplorando modi alternativi di indirizzare il percorso più ampio del metabolismo del triptofano che IDO1 regola.9

Figura. Il ruolo di IDO1 nel microambiente Tumorale17 (Clicca per ingrandire)

Sfruttando un aminoacido essenziale

Il triptofano è il più raro degli aminoacidi essenziali—quelli che devono essere acquisiti attraverso la dieta—e, come tale, il suo metabolismo è strettamente regolato.13 Diversi percorsi biochimici sono coinvolti nella ripartizione del triptofano, ma predomina la via della chinurenina (KYN), convertendo il triptofano in metaboliti biologicamente attivi, incluso l’omonimo KYN.13-17

La fase di limitazione della velocità in questa via coinvolge diversi metalloenzimi contenenti eme: IDO1, o indoleamina 2,3-diossigenasi 1; l’IDO2 strettamente correlato; e TDO, o triptofano 2,3-diossigenasi. Tutti e 3 gli enzimi catalizzano la stessa reazione, ma in diversi tipi di tessuto. La TDO è più altamente espressa nel fegato ed è il principale mediatore del metabolismo del triptofano epatico. IDO1 ha una gamma più ampia di espressione rispetto a TDO e IDO2 e riconosce altri substrati contenenti indolo oltre al triptofano. IDO2 è anche molto meno ben studiato rispetto agli altri enzimi.13-18

L’espressione di IDO e TDO è regolata da una serie di segnali nutrizionali e infiammatori. La TDO può essere attivata da triptofano, colesterolo, prostaglandina E2 e altri, mentre i regolatori dell’attività IDO includono interferone gamma, interleuchina 6 e fattore di necrosi tumorale alfa.13-17

L’esaurimento del triptofano mediato da IDO ha 3 principali effetti a valle. In primo luogo, attiva il controllo generale nonderepressible 2 (GCN2), una serina/treonina chinasi che rileva la carenza di aminoacidi e fosforila il fattore di iniziazione della traduzione eucariotica 2 alfa, portando a una ridotta produzione di proteine e inducendo l’apoptosi delle cellule effettrici T (Teff).13-17

In secondo luogo, il metabolismo del triptofano mediato da IDO inibisce un regolatore principale del metabolismo, mTOR, che si alimenta in una rete di sensori di aminoacidi, indicando alla cellula che la fornitura disponibile di triptofano è bassa. Terzo e ultimo, attiva il recettore degli idrocarburi arilici (AhR), un fattore di trascrizione che controlla la funzione di una pletora di cellule immunitarie. Aggiungendo alla complessità, AhR stesso può attivare IDO1, sia direttamente che indirettamente, stabilendo un loop di feedback normativo positivo13-17 (Figura17).

Il ruolo immunosoppressivo di IDO

L’aumento del metabolismo del triptofano nei tumori avanzati è stato notato per la prima volta negli 1950,19 ma questa è rimasta un’osservazione relativamente oscura fino a quando l’IDO è stato collegato all’immunosoppressione, suggerendo che le cellule tumorali stavano dirottando questa attività immunosoppressiva per eludere il rilevamento immunitario.13,18

La sovraespressione di IDO1 è stata ora osservata in molti tipi di tumore.20,21 È stato trovato sotto il controllo di BIN1, una proteina soppressore del tumore che è comunemente attenuata nel cancro, rivelando uno dei meccanismi di aumento dell’espressione di IDO1 nei tumori.13,17

Inoltre, IDO1 è espresso non solo dalle cellule tumorali ma anche dalle cellule stromali, endoteliali e immunitarie del microambiente tumorale. IDO2 e TDO hanno anche dimostrato di essere sovraespressi in alcuni tumori, e IDO1 e TDO possono essere co-espressi in una percentuale sostanziale di tumori.9,13,22

L’espressione IDO1 ha vari effetti su diverse cellule immunitarie, tra cui il blocco dell’attivazione delle cellule Teff, la stimolazione dell’attivazione delle cellule T regolatorie e l’inibizione della funzione delle cellule natural killer, oltre a promuovere la differenziazione delle cellule dendritiche tollerogene e l’attivazione e l’espansione delle cellule soppressori derivate da mieloidi. Collettivamente, questo favorisce un ambiente locale altamente immunosoppressivo.15,16,18

Tabella. Inibitori dell’IDO nello sviluppo clinico (Clicca per ingrandire)

Lo sviluppo aumenta

Indoximod è diventato il primo inibitore dell’IDO a sottoporsi a test clinici.

In uno studio di fase II su 135 pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, indoximod è stato combinato con gemcitabina e nab-paclitaxel (Abraxane). Tra i 104 pazienti valutabili per l’efficacia, il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 46,2%, con un tasso di risposta completa (CR) dell ‘ 1,0% e un tasso di risposta parziale (PR) del 45,2%. La combinazione è stata ben tollerata. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10.9 mesi, ma lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo prespecificato di una riduzione del 30% dell’hazard ratio.24

Anche uno studio separato di fase II con indoximod in associazione a chemioterapia taxana (docetaxel o paclitaxel) non ha raggiunto l’endpoint primario di miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma mammario metastatico.8

Sono stati sviluppati diversi inibitori catalitici diretti in buona fede di IDO1. Il candidato principale, epacadostat, compete con il triptofano per legarsi al sito catalitico IDO1. In concerto con Genentech, NewLink Genetics ha sviluppato navoximod, un inibitore non competitivo del triptofano che è anche un debole inibitore della TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb e Pfizer hanno anche gettato i loro cappelli sul ring con lo sviluppo di linrodostat (BMS-986205) e PF-06840003, rispettivamente.25,26

Gli studi clinici con epacadostat in monoterapia sono stati deludenti, senza risposte oggettive.27-29 Studi che suggeriscono che la sovraespressione di IDO1 può servire come meccanismo di resistenza agli ICI, mirando a PD-1 e al suo ligando PD-L1 e dimostrando la sinergia tra i 2 tipi di terapia, sono serviti come motivazione per perseguire studi clinici di questa combinazione, che inizialmente ha mostrato grandi promesse.16

Promettente doppio atto?

L’entusiasmo per la combinazione di inibitori IDO con ICI ha iniziato a crescere dopo che i risultati di uno studio su indoximod più la scelta dello sperimentatore di nivolumab (Opdivo), pembrolizumab o ipilimumab (Yervoy) in pazienti con melanoma avanzato hanno prodotto un ORR del 55,7% e un tasso di CR del 18,6%.30

Nello studio ECHO-202, epacadostat combinato con pembrolizumab ha mostrato efficacia in diversi tipi di tumore in pazienti con tumori avanzati. Tra 62 pazienti, l’ORR era del 40,3%, inclusi 8 CRs e 17 PR. I pazienti con melanoma avevano un ORR del 55% e le risposte sono state osservate anche in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma a cellule renali, adenocarcinoma endometriale, carcinoma uroteliale e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC).1

L’associazione di navoximod più atezolizumab (Tecentriq) ha provocato PRs nel 9% dei pazienti e malattia stabile in un ulteriore 17% in uno studio clinico di fase I.In uno studio di fase I/II con linrodostat in associazione con nivolumab, tra 27 pazienti con carcinoma della vescica avanzato naïve all’immunoterapia, l’ORR è stato del 37%, inclusi 3 CRs e 7 PRs.32

Sulla base di questi dati promettenti, numerose combinazioni di inibitori dell’IDO—inhibitor sono avanzate negli studi clinici di fase III. Il futuro sembrava roseo fino a quando Incyte non ha riportato i risultati dello studio ECHO-301, che ha valutato la combinazione di epacadostat e pembrolizumab.

Un totale di 706 pazienti con melanoma avanzato sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la combinazione o pembrolizumab più placebo. Nel corso di un follow-up mediano di 12.4 mesi, in tutti i sottogruppi prespecificati e post hoc esaminati, non vi è stata alcuna differenza significativa nella PFS tra i 2 gruppi (PFS mediana, 4,7 mesi vs 4,9 mesi, rispettivamente). Un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati ha raccomandato di interrompere lo studio e al momento non sono previste ulteriori analisi di efficacia.2

Il fallimento stordito la comunità di ricerca e ha gettato un grande blocco stradale per lo sviluppo di inibitori IDO. Ha indotto Incyte a interrompere l’arruolamento negli studi pivotal in corso di epacadostat associato a pembrolizumab, nivolumab o durvalumab (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb ha seguito l’esempio e ha sospeso le prove di linrodostat in NSCLC e HNSCC.4

NewLink Genetics ha interrotto la porzione di randomizzazione di Indigo301, uno studio di fase I/II che ha coinvolto combinazioni di indoximod con nivolumab o pembrolizumab nel melanoma avanzato.33 La società ha anche spostato l’attenzione per indoximod lontano dal melanoma ad altre 3 indicazioni: tumori cerebrali pediatrici ricorrenti, glioma pontino intrinseco diffuso e leucemia mieloide acuta (AML).5-7

Il fallimento di ECHO-301 è stato anche l’ultima goccia per la collaborazione tra NewLink Genetics e Genentech, che è stata interrotta a maggio 2018.7

Andare avanti

Nonostante l’effetto domino innescato da ECHO-301 e altri fallimenti degli studi clinici, l’entusiasmo per gli inibitori dell’IDO non è stato completamente spento. Almeno 8 agenti sono in fase di studio negli studi clinici in corso, inclusi studi selezionati su epacadostat e indoximod che sono ancora in fase di reclutamento (Tabella).

I nuovi dati dagli studi iniziali di indoximod in tumori cerebrali e AML sono stati promettenti. Tra i 29 pazienti pediatrici con tumori cerebrali avanzati arruolati in uno studio clinico di fase I in corso con indoximod combinato con chemioterapia e radioterapia, la PFS mediana era di 6,2 mesi e 9 pazienti continuavano il trattamento al momento della presentazione dei dati.34

In uno studio di fase I in corso, tra 25 pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con indoximod e chemioterapia di induzione che hanno ricevuto almeno 1 dose di indoximod, l ‘84% ha raggiunto la remissione e il tasso di status residuo minimo negativo alla malattia era promettente all’ 83%.35

NewLink Genetics sta sviluppando un profarmaco di indoximod, NLG802, e i primi risultati degli studi clinici sono stati presentati a maggio al Congresso mondiale di Immuno-Oncologia a Barcellona, in Spagna. NLG802 ha mostrato un profilo di sicurezza tollerabile senza tossicità dose-limitanti nei risultati di uno studio di fase I in 26 pazienti con tumori solidi avanzati ricorrenti refrattari alla chemioterapia o agenti mirati.36

Nel frattempo, Bristol-Myers Squibb sta perseguendo linrodostat attraverso una gamma di tipi di tumore in più studi clinici. Questi includono uno studio di fase III che cerca di reclutare 1200 pazienti con cancro alla vescica non invasivo ai muscoli. Lo studio sta testando gemcitabina neoadiuvante, cisplatino e nivolumab con o senza linrodostato, seguito da nivolumab con o senza linrodostato rispetto alla chemioterapia dopo cistectomia radicale (NCT03661320).

Linrodostat è in fase di valutazione in associazione con nivolumab e nivolumab più ipilimumab in circa 907 pazienti con tumori avanzati, inclusi melanoma e NSCLC (NCT02658890).

Anche i nuovi entranti stanno entrando nel campo. Kyowa Hakko Kirin, una società giapponese, ed Eli Lilly stanno entrambi sviluppando inibitori dell’IDO con un nuovo meccanismo d’azione. Poiché molti inibitori convenzionali di IDO hanno somiglianza strutturale al triptofano, possono attivare AhR a valle di IDO. Ciò può innescare l’attivazione di feedback positivo dell’IDO, potenzialmente confondendo gli effetti dell’inibizione dell’IDO.14 I nuovi inibitori dell’IDO colpiscono la forma apo di IDO1, che manca di eme, e secondo quanto riferito evitano l’agonismo AHR involontario.10-12

Inoltre, diverse aziende farmaceutiche stanno esplorando più potenti inibitori dual IDO/TDO, con HTI-1090 il primo ad entrare in studi clinici.

Infine, se l’AhR è l’effettore a valle più importante per quanto riguarda il ruolo dell’IDO nell’immunosoppressione del cancro, come alcuni ricercatori sospettano, l’inibizione di questa proteina potrebbe anche avere una significativa efficacia antitumorale.16 Un agente inibitore dell’AhR, BAY2416964, è entrato recentemente nei test clinici di primo livello in pazienti con tumori solidi avanzati (NCT04069026).

Il primo mediatore a valle di questo ruolo immunosoppressivo da identificare è stata l’attivazione di GCN2, ma l’importanza delle vie AhR e mTOR è venuta alla luce anche più recentemente. La giuria è ancora fuori su quale percorso è più importante in questo senso, e può essere che i percorsi effettori hanno diversi gradi di importanza in diversi tipi di tumore.9,16,17,18,23

Questi sforzi suggeriscono che la storia del percorso IDO è tutt’altro che finita.

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