Malattia di Norrie

La malattia di Norrie è una malattia genetica ereditaria che colpisce la retina, portando di solito alla cecità. Oltre ai sintomi oculari congeniti, alcuni pazienti soffrono di altri sintomi sistemici, tra cui perdita dell’udito e problemi di apprendimento o comportamentali.

I pazienti con malattia di Norrie possono sviluppare distacco della retina, cataratta, leucocoria, atrofia dell’iride e altri problemi di sviluppo nell’occhio. Un numero importante di pazienti avrà anche caratteristiche psicotiche o incoordinazione dei movimenti.

La maggior parte dei pazienti nasce con udito normale; tuttavia, l’insorgenza della perdita dell’udito è molto comune nella seconda decade di vita. Si stima che circa il 15% dei pazienti sviluppi tutte le caratteristiche della malattia.

La malattia colpisce quasi solo i neonati maschi, a causa della sua eredità recessiva legata all’X.

La malattia di Norrie (ND; OMIM 310600) è un raro disturbo legato all’X derivante da una mutazione nel gene NDP che colpisce principalmente l’occhio. È caratterizzato da retinopatia che porta alla cecità nei neonati maschi alla nascita o subito dopo . Le caratteristiche sistemiche variabili includono ritardi di crescita e sviluppo con compromissione cognitiva e / o disturbi comportamentali, malattia vascolare periferica e perdita dell’udito neurosensoriale.

Malattia

La malattia di Norrie è il fenotipo più grave nello spettro delle retinopatie correlate all’NDP , un gruppo che comprende: Vitreo primario iperplastico persistente (PHPV), vitreoretinopatia essudativa familiare legata all’X (FEVR legata all’X), retinopatia della prematurità correlata all’NDP (ROP) e malattia di Coats.

Le retinopatie correlate all’NDP sono malattie geneticamente determinate ereditate in modo X-linked e causate da mutazioni nel gene NDP. Sono caratterizzati da cambiamenti fibrosi e vascolari della retina alla nascita che progrediscono attraverso l’infanzia o l’adolescenza e causano diversi gradi di disabilità visiva. La maggior parte di questi includono anche diverse caratteristiche sistemiche che possono variare in tutto e all’interno delle famiglie.

Altri nomi per questa malattia includono: ND, NDP, sindrome di Anderson-Warburg, sindrome di Norrie-Warburg, sindrome di Whitnall-Norman, atrophia bulborum ereditaria, cecità episkopi, sindrome irite fetale, degenerazione progressiva congenita oculo-acustico-cerebrale, oligofrenia microphthalmus e pseudoglioma congenita.

Eziologia

La malattia di Norrie è una malattia geneticamente ereditata, legata all’X che deriva da mutazioni nel gene NDP (Xp11.4-p11.3)(GeneID: 4693) che codifica per la proteina norrina, coinvolta nello sviluppo vascolare dell’occhio e dell’orecchio. Varianti patogene che interrompono la normale formazione di proteine causano disgenesi retinica che a sua volta si traduce nel fenotipo oculare menzionato. Poiché norrin è espresso anche in altri sistemi del corpo, gli effetti del disturbo sono pleiotropici.

Ci sono più di 75 varianti patogene del gene NDP (incluse le delezioni) che causano la malattia di Norrie e molte mutazioni sono nuove o almeno rare come ci si potrebbe aspettare per un disturbo che porta a una riduzione dell’idoneità riproduttiva. Mentre la penetranza è completa (100%) nei maschi affetti, le femmine portatrici di solito non hanno alcuna evidenza di malattia, salvo raramente una perdita parziale dell’udito o un fenotipo oculare lieve. Ciò potrebbe verificarsi, presumibilmente secondario all’inattivazione del cromosoma X non casuale, o se entrambe le copie del gene NDP portano mutazioni, che potrebbero essere il caso in famiglie consanguinee o a causa di una mutazione somatica spontanea.

Epidemiologia

La malattia di Norrie è una malattia rara; la sua esatta incidenza e prevalenza non sono note, ma sono stati descritti più di 400 casi. I pazienti affetti sono quasi sempre maschi, mentre le femmine sono portatrici. Non è associato a nessun gruppo razziale o etnico specifico, ed è stato effettivamente segnalato in tutti i gruppi, compresi l’Europa settentrionale e centrale, gli americani di discendenza europea, afroamericani, franco-canadesi, ispanici, cinesi e giapponesi. Anche se nessun gruppo etnico sembra predominare, la maggior parte degli individui riportati nelle descrizioni originali della malattia di Norrie provenivano dalla Scandinavia (Danimarca).

Fattori di rischio

Poiché si tratta di una malattia geneticamente ereditata, non sono noti fattori di rischio o predisposizione razziale per questa malattia.

Patologia generale

Una vasculopatia retinica sembra essere il cambiamento oculare patologico primario alla base della reazione fibrotica secondaria e dell’emorragia vitrea associata. Può anche verificarsi una perdita di cellule gangliari retiniche. L’istologia mostra necrosi emorragica di una massa gliale indifferenziata. Il difetto primario sembra risiedere nella neuroretina con assenza delle cellule gangliari e displasia degli strati rimanenti. Dopo la progressione, molti occhi diventano phthisical.

Fisiopatologia

Il gene NDP fornisce istruzioni per una proteina chiamata norrina, che partecipa alle vie di segnalazione molecolare che influenzano lo sviluppo dei tessuti. Gli studi suggeriscono che norrin può svolgere un ruolo nella segnalazione Wnt, che è importante per la divisione cellulare, l’adesione, la migrazione e molte altre attività cellulari. Norrin è uno dei molti ligandi che possono legarsi a determinati recettori della membrana cellulare chiamati recettori frizzled. Norrin si lega con il recettore frizzled-4 (prodotto dal gene FZD4) e avvia un processo che regola l’attività di alcuni geni. Si ritiene che questa via influenzi i processi molecolari che sono cruciali per il normale sviluppo dell’occhio e di altri sistemi corporei. In particolare, sembra svolgere un ruolo critico nella specializzazione delle cellule nella retina e nella creazione di un apporto di sangue alla retina e all’orecchio interno.

Più di 75 mutazioni nel gene NDP sono state identificate in persone con malattia di Norrie. Queste mutazioni influenzano la capacità della proteina norrina di legarsi con frizzled-4, interferendo con la specializzazione delle cellule retiniche. Di conseguenza, masse di cellule retiniche immature si accumulano nella camera vitrea. La rottura del ruolo di norrin nello stabilimento dei vasi sanguigni che riforniscono l’occhio infine egualmente causa alcuni dei tessuti retinici per rompersi. Tutto ciò si manifesta nei tipici segni e sintomi oculari descritti nella malattia.

Norrin è anche espresso in altri sistemi corporei e gli effetti del disturbo possono essere diffusi, tra cui disabilità intellettiva, convulsioni, problemi comportamentali e sviluppo ritardato. Le anomalie specifiche e la loro gravità dipendono dal tipo e dalla posizione della mutazione del gene NDP. Mutazioni che eliminano porzioni del gene NDP impediscono la produzione di norrina e provocano gravi problemi che interessano più sistemi oltre agli occhi. Le mutazioni che eliminano o modificano singoli amminoacidi di solito provocano effetti meno diffusi.

Diagnosi

La malattia di Norrie e altre malattie correlate alla NDP sono diagnosticate con la combinazione dei caratteristici risultati oculari clinici e possono essere confermate da test genetici molecolari. Questi test possono identificare varianti patogene in circa il 95% dei maschi affetti. Non sono disponibili saggi biochimici o funzionali per la diagnosi.

Il test genetico molecolare viene utilizzato per più di una diagnosi di conferma. Attualmente può essere utilizzato anche per testare possibili femmine portatrici, per la diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto. Esistono tre tipi di test genetici molecolari clinici. In circa l ‘ 85% dei maschi, le mutazioni missense e splice del gene NDP e le delezioni parziali o intere vengono rilevate utilizzando l’analisi della sequenza. Inoltre, l’analisi di cancellazione / duplicazione può essere utilizzata per rilevare le eliminazioni submicroscopiche del 15% che non possono essere testate con l’analisi delle sequenze. Questo metodo viene utilizzato anche per testare le femmine portatrici. L’ultimo test utilizzato è l’analisi del collegamento, che viene eseguita quando le prime due opzioni non sono disponibili. L’analisi del legame è anche raccomandata per quelle famiglie che hanno più di un membro affetto dalla malattia. Il test prenatale per le gravidanze a rischio è possibile se la mutazione che causa la malattia è stata identificata nella famiglia.

Storia

La malattia di Norrie è stata descritta per la prima volta come una sindrome ereditaria definita in Acta Ophtalmologica nel 1961. In questo rapporto, Mette Warburg, un oculista danese, ha riportato una famiglia che mostra sette casi di una malattia degenerativa ereditaria in sette generazioni. Il primo membro della famiglia ad essere studiato a fondo era un bambino di 12 mesi. Nella famiglia di cui sopra, cinque dei sette casi hanno sviluppato sordità più tardi nella vita. Inoltre, in quattro dei sette, la capacità mentale era determinata a essere bassa. Dopo che Warburg ha studiato letteratura sotto varie categorie mediche, ha scoperto 48 casi simili che credeva fossero causati da questa malattia. Ha quindi suggerito che questa malattia prende il nome dall’oftalmologo danese Gordon Norrie (1855-1941), che è stato un chirurgo altamente riconosciuto nell’Istituto danese per ciechi per 35 anni.

Norrie fu in realtà il primo investigatore a descrivere questi casi familiari di cecità congenita nel 1927, anche se non li riconobbe come una sindrome clinica. Altri medici prima di Warburg, tra cui Taylor (1959 a Episkopi, Grecia), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) e Stephens (1947) hanno riportato famiglie con afflizioni simili che sono state successivamente ipotizzate come casi di malattia di Norrie. Tuttavia, Warburg è stato colui che ha ulteriormente ampliato la descrizione clinica per includere la perdita dell’udito e la disabilità intellettiva, ha notato l’ereditabilità legata all’X della malattia e ha ulteriormente definito le caratteristiche della malattia.

Esame fisico

All’esame esterno, la malattia di Norrie si presenta spesso alla nascita o subito dopo con leucocoria. La microftalmia è un’altra possibile presentazione iniziale. Sulla biomicroscopia della lampada a fessura le iridi, le camere anteriori, la cornea, la pressione intraoculare e la dimensione del globo possono essere normali alla nascita, sebbene l’atrofia dell’iride, la cataratta, una camera anteriore superficiale e le sinechie possano essere notate pure. Una distinzione importante di questa malattia è la sua predisposizione per manifestazioni bilaterali e simmetriche.

Sulla fundoscopia, sia nei neonati che nei neonati, la scoperta classica è una massa grigiastra, luccicante, elevata che sostituisce la retina ed è visibile attraverso una lente trasparente. Queste masse sono indicate come” pseudogliomi ” perché assomigliano a tumori. Il distacco parziale o completo della retina evolve nei primi mesi. Questa massa è costituita da cellule retiniche immature e può essere evidente pochi giorni dopo la nascita o non può essere notato fino a settimane o mesi più tardi. Questi cambiamenti retinici sono responsabili della nota leucocoria. È importante ricordare la malattia di Norrie nella possibile diagnosi differenziale per ogni caso di leucocoria (in particolare casi bilaterali).

Segni e sintomi

I risultati oculari nei maschi con malattia di Norrie sono vari, ma di solito bilaterali e simmetrici. Sono spesso presenti alla nascita e sono per lo più progressivi, dall’infanzia durante l’infanzia.

Il disturbo principale è la degenerazione retinica che si verifica in utero e si traduce in cecità alla nascita o nella prima infanzia. Questo fallimento visivo è causato dallo sviluppo anormale della retina. Come distacco della retina si sviluppa, una massa giallo-grigiastro può essere visto nella parte posteriore dell’occhio. Questo può essere scambiato per un tumore, ed è talvolta menzionato come ‘pseudoglioma’, che è un termine non specifico per qualsiasi condizione simile retinoblastoma. Lo “pseudoglioma” può avere diverse cause, tra cui infiammazione, emorragia, trauma, neoplasia o malformazione congenita e spesso mostra un coinvolgimento unilaterale. Altri segni oculari includono opacizzazione del cristallino (cataratta), atrofia dell’iride, sinechie anteriori e/o posteriori e sviluppo di una camera anteriore superficiale con occlusione dei tratti di deflusso che può causare un aumento della pressione intraoculare. Questo a sua volta può produrre glaucoma e dolore. Con il progredire della displasia tissutale, questi cambiamenti possono essere seguiti da opacizzazione corneale, cheratopatia a banda calcifica, perdita di pressione intraoculare e restringimento del globo (phthisis bulbi). Nelle fasi finali di ND, le cornee appaiono lattiginose e opacizzate; i globi appaiono piccoli e affondati nella cavità orbitale.

Inoltre, la microftalmia può essere presente alla nascita, le pupille possono essere dilatate e le iridi possono essere ipoplasiche. La maggior parte dei pazienti è cieca dalla nascita o alla fine sviluppa questo durante il corso della malattia.Risultati cognitivi / comportamentali: circa il 30% -50% dei maschi con il fenotipo ND hanno disturbi comportamentali scarsamente caratterizzati o ritardo dello sviluppo/disabilità intellettiva e possono mostrare caratteristiche psicotiche. Le anomalie includono l’autismo o il comportamento simile all’autismo, la depressione e l’affetto labile. Il disturbo comportamentale più pervasivo negli uomini e nei ragazzi con ND è l’autismo o le caratteristiche simili all’autismo (27%), tra cui problemi di perseveranza e integrazione sensoriale. Il secondo problema comportamentale più comune è l’influenza labile con un massimo di 25% dei pazienti che mostrano questa scoperta. La variabilità intra-e interfamiliare nell’espressione delle difficoltà cognitive e comportamentali è comune.Un fenotipo neurologico grave che include spasmi infantili e convulsioni croniche è stato riportato fino al 9% dei pazienti. La demenza è rara ma può verificarsi nella tarda età adulta.

Risultati uditivi: La maggior parte dei maschi con ND sviluppa un’insidiosa e progressiva perdita dell’udito neurosensoriale a partire dall’adolescenza con un’età media di 12 anni, sebbene la gamma di presentazione di questa perdita possa essere compresa tra 5-48 anni. I dati audiologici suggeriscono che l’anomalia risiede nella coclea (in particolare, la stria vascularis) e che la funzione del sistema uditivo retrococleare e cerebrale è normale. La perdita dell’udito precoce è neurosensoriale, lieve e asimmetrica. La descrizione della perdita dell’udito è omogenea, con la maggior parte dei pazienti che descrivono la perdita dell’udito episodica, inizialmente di alte frequenze, di gravità variabile, con un lento deterioramento nel tempo e l’acufene presente per gran parte di quella durata. Molti descrivono lunghi altipiani e a volte parziale recupero di un certo udito. All’età di 35 anni, la perdita dell’udito è grave, simmetrica e ad ampio spettro. La discriminazione vocale è relativamente ben conservata anche quando la perdita di soglia è grave . Risultati vascolari: la malattia vascolare periferica sembra essere un risultato clinico associato in un certo numero di maschi affetti. I pazienti sono stati segnalati con ulcere da stasi venosa, vene varicose e disfunzione erettile (DE). Questi risultati sono presenti in quasi tutti i casi maschili di età superiore ai 50 anni, forse il risultato di angiopatia di piccoli vasi. Da notare, una quantità significativa di pazienti con ND sperimenta ED in tenera età (tra i 16 ei 30 anni).

In casi genetici molecolari più complessi (delezione NDP), altre caratteristiche cliniche possono includere grave insufficienza della crescita, anomalie endocrine o grave ritardo mentale.

Diagnosi clinica

La presentazione classica di un paziente ND comprende cecità congenita, perdita progressiva dell’udito e disturbi cognitivo-psicosociali. La malattia di Norrie (o qualsiasi retinopatia correlata alla NDP) deve essere sospettata in individui con i seguenti risultati oculari:

• Insufficienza visiva congenita / cecità
• Coinvolgimento bilaterale, spesso simmetrico degli occhi
• Persistente vitreo primario iperplastico, vasi ialoidi, camera anteriore superficiale ed emorragie vitreoretiniche.
• Possono essere presenti microftalmia e cataratta.
• Presenza di alterazioni retiniche fibrose e vascolari retrolentali alla nascita (leucocoria) con cambiamenti progressivi durante l’infanzia o l’adolescenza.

Esiste una quantità significativa di variabilità clinica. Altre manifestazioni cliniche possono essere progressiva, post-linguale, perdita dell’udito neurosensoriale e disturbi cognitivi o disturbi comportamentali.

Le varianti patogene nelle retinopatie correlate all’NDP vanno dalla classica malattia di Norrie (ND) alla vitreoretinopatia essudativa familiare legata all’X (FEVR), alcuni casi di vitreo primario iperplastico persistente (PHPV), malattia di Coats e retinopatia avanzata della prematurità (ROP). Questi fenotipi sembrano essere un continuum di reperti retinici con notevole sovrapposizione.

Procedure diagnostiche

Una volta stabilito il sospetto clinico, per caratterizzare ulteriormente questa malattia si raccomandano le seguenti valutazioni:Esame oftalmologico completovalutazione audiologicaBaseline Valutazione neurodevalutazione dello sviluppo (se le pietre miliari dello sviluppo non sono soddisfatte)Valutazione comportamentale (se necessario)Consultazione genetica clinica

La diagnosi definitiva di una retinopatia correlata alla NDP (inclusa la ND) è stabilita in un probando con l’identificazione di una variante patogena nel gene NDP mediante test genetici.

Una strategia di test genetici è il test molecolare di NDP. L’analisi della sequenza viene eseguita per prima, seguita dall’analisi di delezione/duplicazione se non viene trovata alcuna variante patogena. Una strategia alternativa di test genetici è l’uso di un pannello multi-gene che include NDP e altri geni di interesse, i geni inclusi e i metodi utilizzati nei pannelli multi-gene variano da laboratorio e nel tempo. Nei casi molto rari in cui una variante patogena nota di NDP non è identificata, l’analisi del legame può essere considerata nelle famiglie con più di un membro della famiglia commovente. Gli studi di collegamento si basano su una diagnosi clinica accurata delle retinopatie correlate all’NDP nei membri della famiglia affetti e su un’accurata comprensione delle relazioni genetiche in famiglia. L’analisi del collegamento dipende dalla disponibilità e dalla volontà dei membri della famiglia di essere testati. I marcatori utilizzati per il collegamento NDP sono altamente informativi e strettamente legati al locus NDP; quindi, possono essere utilizzati in molte famiglie con retinopatie correlate a NDP con una precisione superiore al 95%. Nelle famiglie informative, l’analisi del legame può anche essere utilizzata per determinare lo stato di portatore di una femmina a rischio.

Test di laboratorio

Non sono disponibili saggi biochimici o funzionali.

diagnosi Differenziale

1. Retinoblastoma
2. Retinopatia della prematurità
3. vitreo iperplastico
4. la vitreoretinopatia essudativa Familiare (X-linked o autosomica dominante)
5. Cappotti Malattia
6. Sindrome di Walker-Warburg
7. Trisomia 13

la diagnosi Differenziale può includere il Retinoblastoma (RB)che è considerato se l’oculare presentazione è prevalentemente unilaterale di pseudoglioma. Poiché la presentazione usuale di ND è bilaterale, la diagnosi di RB non è sempre una considerazione. L’esame fundoscopico può distinguere tra i due disturbi. Altri disturbi correlati a mutazioni NDP come retinopatia della prematurità negli stadi successivi, vitreo primario iperplastico persistente, vitreoretinopatia essudativa familiare legata all’X e malattia di coats possono anche essere considerati. La displasia retinica che si verifica in ND può essere indistinguibile dalla displasia riscontrata nella trisomia 13 e nella sindrome di Walker–Warburg (in quest’ultima associata a lissencefalia).

La malattia di Norrie non è considerata nella diagnosi differenziale di disabilità intellettiva e/o progressiva perdita dell’udito neurosensoriale in assenza delle caratteristiche oculari caratteristiche.

Gestione

Il trattamento della malattia di Norrie richiede gli sforzi coordinati di un team di specialisti. Oftalmologi, pediatri, audiologi e altri operatori sanitari potrebbero aver bisogno di pianificare in modo sistematico e completo il trattamento di un bambino affetto.

Trattamento generale

Il trattamento degli individui con malattia di Norrie è diretto verso i sintomi specifici che sono evidenti in ogni paziente. La chirurgia può essere necessaria per rimuovere la cataratta e trattare il distacco della retina. Questi sforzi possono prevenire phthisis bulbi, ma non migliorare la visione. Un precedente trattamento in utero, così come la vitrectomia precoce sono stati riportati nei tentativi di preservare la vista, ma finora nessuna prova è abbastanza conclusiva da giustificare un approccio terapeutico sistematico.Gli apparecchi acustici possono essere di beneficio per le persone con perdita dell’udito e di solito hanno successo nell’età adulta media o tardiva. Quando l’udito è significativamente compromesso, un impianto cocleare è anche un’opzione. Altri trattamenti sono sintomatici e di supporto.

L’intervento precoce e un’adeguata istruzione specializzata sono importanti per garantire che i bambini con malattia di Norrie raggiungano il loro massimo potenziale. I servizi che possono essere utili includono un’istruzione speciale correttiva o personalizzata, altri servizi medici, sociali e/o professionali.La consulenza genetica è importante per la valutazione del rischio genetico nei membri della famiglia.

Terapia medica

Al momento non esiste una terapia medica utile per le manifestazioni oculari della malattia. I problemi comportamentali sono una sfida per tutta la vita per molti individui con malattia di Norrie e per i loro tutori/custodi, indipendentemente dal fatto che sia presente o meno disabilità intellettiva o deterioramento cognitivo. L’intervento e la terapia sono di supporto e mirano a massimizzare le opportunità educative.Uno studio empirico di farmaci psicotropi può essere giustificato, sebbene nessuno studio abbia affrontato o supportato l’uso di farmaci specifici per il trattamento della malattia di Norrie.

Follow-up medico

Si raccomanda il monitoraggio di routine della vista e dell’udito, tra cui:-Follow-up di routine con un oculista in tutti i soggetti con retinopatia correlata alla NDP, anche quando la vista è gravemente ridotta.- Monitoraggio di routine dell’udito in modo che la perdita dell’udito possa essere rilevata precocemente e gestita in modo appropriato-Osservazione per evidenza clinica di stasi venosa o altri segni di malattia vascolare.- Follow-up sulle anomalie dello sviluppo e del comportamento da parte di speciali professionisti correttivi.

I tempi di follow-up saranno decisi su base individuale, a seconda della gravità e delle manifestazioni di ciascun paziente.

Chirurgia

La maggior parte dei maschi con il fenotipo classico della malattia di Norrie (ND) ha un distacco completo della retina alla nascita, quindi la chirurgia potrebbe non offrire molto per quanto riguarda la conservazione della vista.Il trattamento per il distacco retinico meno completo include la chirurgia, la terapia laser e / o la crioterapia con il potenziale per risultati migliori se fatto in anticipo stage.In le fasi progressive, lo sviluppo di una maggiore pressione intraoculare possono anche richiedere un intervento chirurgico al glaucoma. Raramente, nei casi più gravi, è necessaria l’enucleazione dell’occhio per controllare il dolore oculare.

Gli apparecchi acustici dovrebbero essere forniti per correggere la perdita dell’udito e di solito hanno successo fino all’età adulta media o tardiva. L’impianto cocleare deve essere preso in considerazione quando la funzione audiologica assistita dall’udito è significativamente compromessa.

Alcuni rapporti hanno descritto la fotocoagulazione laser di successo alla nascita, contribuendo a preservare un certo grado di capacità visiva. Altri rapporti menzionano la vitrectomia precoce (eseguita all’età di 12 mesi) aiuta a mantenere documentata la percezione della luce in almeno un occhio. Non ci sono stati studi clinici sistematici che indicano un metodo preferito di trattamento chirurgico che può essere utilizzato su tutti i pazienti, in particolare per quanto riguarda la variabilità della malattia.Ogni paziente deve essere studiato individualmente per vedere se la chirurgia è una possibilità e per trovare le migliori opzioni di trattamento.

Consulenza genetica

La consulenza genetica dovrebbe essere offerta a tutte le famiglie colpite.

La malattia di Norrie e altre retinopatie correlate all’NDP sono ereditate in modo X-linked (anche se in rari casi possono verificarsi mutazioni de novo). I maschi affetti trasmettono la variante patogena a tutte le loro figlie (che saranno portatrici) e a nessuno dei loro figli. Le femmine portatrici hanno una probabilità del 50% di trasmettere la variante patogena a ciascun bambino; i maschi che ereditano la variante patogena saranno interessati e le femmine che ereditano la variante patogena saranno portatori e generalmente non saranno interessati. Se la variante patogena è stata identificata in famiglia, è possibile effettuare il test del portatore per parenti femminili a rischio e il test prenatale per gravidanze a maggior rischio.

Rischio per i membri della famiglia

Genitori di un probando maschio:

• Il padre di un probando maschio non è né affetto né portatore.
• La maggior parte delle madri di un probando maschio sono portatrici di una variante patogena NDP, anche quando la storia familiare è negativa.
• Raramente i maschi affetti presentano una variante patogena de novo. Le donne che sono portatrici possono avere una variante patogena ereditaria o de novo.
• Le donne che hanno un figlio affetto e un altro parente affetto sono eterozigoti obbligati (portatori).

Sibilings di un probando maschio (Il rischio a dipende dallo stato portante della madre):

• Se la madre del probando ha una variante patogena NDP, la possibilità di trasmetterla in ogni gravidanza è del 50%. Le sibilanti maschili che ereditano la variante patogena saranno influenzate; le sibilanti femminili che ereditano la variante patogena saranno portatrici e generalmente non saranno influenzate.
• Se la variante patogena non è stata identificata nel DNA estratto dai leucociti della madre, il rischio di sibilanti è basso ma maggiore di quello della popolazione generale a causa della possibilità di mosaicismo germinale.

Prole di un probando maschio:

• I maschi con una retinopatia correlata alla NDP passeranno la variante patogena NDP a tutte le loro figlie, che saranno portatrici e a nessuno dei loro figli.

Altri membri della famiglia di un probando maschio:

• Le zie materne del probando possono essere a rischio di essere portatrici di una variante patogena NDP e la prole delle zie, a seconda del loro sesso, può essere a rischio di essere portatrici o di essere colpite.

Rilevamento del vettore

L’identificazione dei vettori femminili richiede:

• Identificazione preventiva della variante patogena NDP nella famiglia;

O

• Se un maschio colpito non è disponibile per la prova, la prova genetica molecolare in primo luogo dall’analisi di sequenza e se nessuna variante patogena di NDP è identificata, poi dall’analisi di duplicazione/della delezione.

O

• Analisi del legame se l’analisi della sequenza e l’analisi della delezione non identificano una variante patogena, la struttura familiare è appropriata per gli studi di legame e i membri della famiglia necessari sono disponibili per il test.

Pianificazione familiare

• Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico, la chiarificazione dello stato del vettore e la discussione sulla disponibilità di test prenatali è prima della gravidanza.

• È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi per la prole e le opzioni riproduttive) ai giovani adulti che sono affetti, sono portatori o sono a rischio di essere portatori.

Prognosi

La prognosi oculare è scarsa e la maggior parte dei pazienti sviluppa cecità nel corso della malattia. La salute generale è normale. La durata della vita può essere ridotta da rischi generali associati a disabilità intellettiva, cecità e/o perdita dell’udito, come aumento del rischio di trauma, polmonite da aspirazione e complicanze del disturbo convulsivo.

Risorse aggiuntive

• NIH / U. S. Biblioteca nazionale di Medicina – Genetics Home Reference https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• Università dell’Arizona e di Scienze della Salute – Ereditaria Malattia Oculare Database http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet – Malattie Rare http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• Organizzazione Nazionale per le malattie Rare https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• la Malattia di Norrie Associazione https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

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