Malattia genetica

Un ragazzo con sindrome di Down, una delle malattie genetiche più comuni

Genetica medica

Una malattia genetica è un problema di salute causato da una o più anomalie nel genoma. Può essere causato da una mutazione in un singolo gene (monogenico) o geni multipli (poligenico) o da un’anomalia cromosomica. Sebbene i disturbi poligenici siano i più comuni, il termine è usato principalmente quando si parla di disturbi con una singola causa genetica, sia in un gene che in un cromosoma. La mutazione responsabile può verificarsi spontaneamente prima dello sviluppo embrionale (una mutazione de novo), oppure può essere ereditata da due genitori che sono portatori di un gene difettoso (ereditarietà autosomica recessiva) o da un genitore con il disturbo (ereditarietà autosomica dominante). Quando la malattia genetica è ereditata da uno o entrambi i genitori, è anche classificata come una malattia ereditaria. Alcuni disturbi sono causati da una mutazione sul cromosoma X e hanno eredità X-linked. Pochissimi disturbi sono ereditati sul cromosoma Y o sul DNA mitocondriale.

Ci sono ben più di 6.000 malattie genetiche conosciute e nuove malattie genetiche vengono costantemente descritte nella letteratura medica. Più di 600 di questi disturbi sono curabili. Circa 1 persona su 50 è affetta da un disturbo noto a singolo gene, mentre circa 1 persona su 263 è affetta da un disturbo cromosomico. Circa il 65% delle persone ha qualche tipo di problema di salute a causa di mutazioni genetiche congenite. A causa del numero significativamente elevato di malattie genetiche, circa 1 persona su 21 è affetta da una malattia genetica classificata come “rara” (solitamente definita come che colpisce meno di 1 persona su 2.000). La maggior parte dei disturbi genetici sono rari di per sé.

Tutte le malattie genetiche sono presenti prima della nascita e alcune malattie genetiche producono difetti alla nascita, ma molti difetti alla nascita sono di sviluppo piuttosto che ereditari. L’opposto di una malattia ereditaria è una malattia acquisita. La maggior parte dei tumori, sebbene coinvolgano mutazioni genetiche in una piccola percentuale di cellule nel corpo, sono malattie acquisite. Alcune sindromi tumorali familiari, come le mutazioni BRCA, sono malattie genetiche ereditarie.

il Diagramma presenta esempi di una malattia situato sul cromosoma

di un Singolo gene

Un singolo gene di disturbo (o monogeniche disorder), è il risultato di un singolo gene mutato. I disturbi a singolo gene possono essere trasmessi alle generazioni successive in diversi modi. L’imprinting genomico e la disomia uniparentale, tuttavia, possono influenzare i modelli ereditari. Le divisioni tra tipi recessivi e dominanti non sono “dure e veloci”, sebbene le divisioni tra tipi autosomici e X-linked siano (poiché questi ultimi tipi si distinguono puramente in base alla posizione cromosomica del gene). Ad esempio, la forma comune di nanismo, l’acondroplasia, è tipicamente considerata un disturbo dominante, ma i bambini con due geni per l’acondroplasia hanno un disturbo scheletrico grave e solitamente letale, uno per cui gli acondroplasici potrebbero essere considerati portatori. L’anemia falciforme è anche considerata una condizione recessiva, ma i portatori eterozigoti hanno una maggiore resistenza alla malaria nella prima infanzia, che potrebbe essere descritta come una condizione dominante correlata. Quando una coppia in cui uno o entrambi i partner sono malati o portatori di una malattia monogenica desidera avere un figlio, può farlo attraverso la fecondazione in vitro, che consente la diagnosi genetica preimpianto per verificare se l’embrione ha la malattia genetica.

La maggior parte dei disturbi metabolici congeniti noti come errori congeniti del metabolismo derivano da difetti monogenici. Molti di questi difetti a singolo gene possono ridurre l’idoneità delle persone colpite e sono quindi presenti nella popolazione a frequenze più basse rispetto a quanto ci si aspetterebbe sulla base di semplici calcoli probabilistici.

Autosomica dominante

Solo una copia mutata del gene sarà necessario per una persona di essere affetti da una malattia autosomica dominante. Ogni persona interessata di solito ha un genitore interessato.: 57 La probabilità che un bambino erediti il gene mutato è del 50%. Le condizioni autosomiche dominanti a volte hanno ridotto la penetranza, il che significa che sebbene sia necessaria una sola copia mutata, non tutti gli individui che ereditano quella mutazione continuano a sviluppare la malattia. Esempi di questo tipo di disturbo sono la malattia di Huntington,: 58 neurofibromatosi di tipo 1, neurofibromatosi di tipo 2, sindrome di Marfan, cancro del colon-retto ereditario non poliposi, esostosi multiple ereditarie (una malattia autosomica dominante altamente penetrante), sclerosi tuberosa, malattia di Von Willebrand e porfiria intermittente acuta. I difetti alla nascita sono anche chiamati anomalie congenite.

Autosomica recessiva

Due copie del gene devono essere mutate affinché una persona sia affetta da un disturbo autosomico recessivo. Una persona colpita di solito ha genitori inalterati che portano ciascuno una singola copia del gene mutato e sono indicati come portatori genetici. Ogni genitore con un gene difettoso normalmente non hanno sintomi. Due persone non affette che portano ciascuna una copia del gene mutato hanno un rischio del 25% con ogni gravidanza di avere un bambino affetto dal disturbo. Esempi di questo tipo di disturbo sono albinismo, deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media, fibrosi cistica, anemia falciforme, malattia di Tay–Sachs, malattia di Niemann–Pick, atrofia muscolare spinale e sindrome di Roberts. Alcuni altri fenotipi, come il cerume umido contro secco, sono anche determinati in modo autosomico recessivo. Alcuni disturbi autosomici recessivi sono comuni perché, in passato, portando uno dei geni difettosi ha portato ad una leggera protezione contro una malattia infettiva o tossina come la tubercolosi o la malaria. Tali disturbi includono fibrosi cistica, anemia falciforme, fenilchetonuria e talassemia.

Dominante X-linked

I disturbi dominanti X-linked sono causati da mutazioni nei geni sul cromosoma X. Solo alcuni disturbi hanno questo modello di ereditarietà, con un primo esempio di rachitismo ipofosfatemico X-linked. Maschi e femmine sono entrambi colpiti in questi disturbi, con i maschi in genere più gravemente colpiti rispetto alle femmine. Alcune condizioni dominanti X-linked, come la sindrome di Rett, incontinentia pigmenti tipo 2, e la sindrome di Aicardi, sono di solito fatali nei maschi sia in utero o poco dopo la nascita, e sono quindi prevalentemente visto nelle femmine. Eccezioni a questa scoperta sono casi estremamente rari in cui i ragazzi con sindrome di Klinefelter (44 + xxy) ereditano anche una condizione dominante legata all’X e presentano sintomi più simili a quelli di una femmina in termini di gravità della malattia. La possibilità di trasmettere un disturbo dominante legato all’X differisce tra uomini e donne. I figli di un uomo con un disturbo dominante legato all’X saranno tutti inalterati (dal momento che ricevono il cromosoma Y del padre), ma le sue figlie erediteranno tutte la condizione. Una donna con un disturbo dominante legato all’X ha una probabilità del 50% di avere un feto affetto ad ogni gravidanza, anche se in casi come incontinentia pigmenti, solo la prole femminile è generalmente vitale.

X-linked recessive

Le condizioni recessive X-linked sono anche causate da mutazioni nei geni sul cromosoma X. I maschi sono molto più frequentemente colpiti rispetto alle femmine, perché hanno solo un cromosoma X necessario per la condizione di presentare. La possibilità di trasmettere il disturbo differisce tra uomini e donne. I figli di un uomo con un disturbo recessivo legato all’X non saranno colpiti (dal momento che ricevono il cromosoma Y del padre), ma le sue figlie saranno portatrici di una copia del gene mutato. Una donna portatrice di un disturbo recessivo legato all’X (XRXr) ha il 50% di probabilità di avere figli affetti e il 50% di possibilità di avere figlie portatrici di una copia del gene mutato. Le condizioni recessive legate all’X includono le gravi malattie emofilia A, distrofia muscolare di Duchenne e sindrome di Lesch–Nyhan, nonché condizioni comuni e meno gravi come la calvizie maschile e il daltonismo rosso–verde. Le condizioni recessive legate all’X possono talvolta manifestarsi nelle femmine a causa dell’inattivazione X distorta o della monosomia X (sindrome di Turner).

Y-linked

I disturbi Y-linked sono causati da mutazioni sul cromosoma Y. Queste condizioni possono essere trasmesse solo dal sesso eterogametico (ad esempio uomini maschi) alla prole dello stesso sesso. Più semplicemente, questo significa che i disturbi legati a Y negli esseri umani possono essere passati solo dagli uomini ai loro figli; le femmine non possono mai essere colpite perché non possiedono allosomi Y.

I disturbi Y-linked sono estremamente rari, ma gli esempi più noti in genere causano infertilità. La riproduzione in tali condizioni è possibile solo attraverso l’elusione dell’infertilità mediante intervento medico.

Mitocondriale

Questo tipo di eredità, noto anche come eredità materna, è il più raro e si applica ai 13 geni codificati dal DNA mitocondriale. Poiché solo le cellule uovo contribuiscono mitocondri all’embrione in via di sviluppo, solo le madri (che sono colpite) possono trasmettere le condizioni del DNA mitocondriale ai loro figli. Un esempio di questo tipo di disturbo è la neuropatia ottica ereditaria di Leber.

È importante sottolineare che la stragrande maggioranza delle malattie mitocondriali (in particolare quando i sintomi si sviluppano nei primi anni di vita) sono in realtà causate da un difetto genetico nucleare, in quanto i mitocondri sono per lo più sviluppati da DNA non mitocondriale. Queste malattie seguono più spesso l’ereditarietà autosomica recessiva.

Disturbo multifattoriale

I disturbi genetici possono anche essere complessi, multifattoriali o poligenici, il che significa che sono probabilmente associati agli effetti di più geni in combinazione con stili di vita e fattori ambientali. I disturbi multifattoriali includono malattie cardiache e diabete. Sebbene i disturbi complessi si raggruppino spesso nelle famiglie, non hanno un modello chiaro di ereditarietà. Ciò rende difficile determinare il rischio di una persona di ereditare o trasmettere questi disturbi. I disturbi complessi sono anche difficili da studiare e trattare perché i fattori specifici che causano la maggior parte di questi disturbi non sono ancora stati identificati. Gli studi che mirano a identificare la causa di disturbi complessi possono utilizzare diversi approcci metodologici per determinare le associazioni genotipo-fenotipo. Un metodo, l’approccio genotipo-primo, inizia identificando varianti genetiche all’interno dei pazienti e quindi determinando le manifestazioni cliniche associate. Ciò si oppone all’approccio fenotipo-primo più tradizionale e può identificare i fattori causali che precedentemente sono stati oscurati dall’eterogeneità clinica, dalla penetranza e dall’espressività.

Su un pedigree, le malattie poligeniche tendono a “correre in famiglia”, ma l’eredità non si adatta a modelli semplici come con le malattie mendeliane. Ciò non significa che i geni non possano alla fine essere localizzati e studiati. C’è anche una forte componente ambientale per molti di loro (ad esempio, la pressione sanguigna). Altri fattori includono:

• asma
• malattie autoimmuni come la sclerosi multipla
• tumori
• ciliopatie
• palatoschisi
• diabete
• la malattia di cuore
• ipertensione
• malattia infiammatoria intestinale
• disabilità intellettiva
• disturbo dell’umore
• obesità
• errore di rifrazione
• infertilità

malattia Cromosomica

Cromosomi nella sindrome di Down, la condizione umana più comune a causa di aneuploidia. Ci sono tre cromosomi 21 (nell’ultima riga).

Una malattia cromosomica è una porzione mancante, extra o irregolare del DNA cromosomico. Può provenire da un numero atipico di cromosomi o da un’anomalia strutturale in uno o più cromosomi. Un esempio di questi disturbi è la trisomia 21 (sindrome di Down), in cui è presente una copia extra del cromosoma 21.

Diagnosi

A causa della vasta gamma di disturbi genetici che sono noti, la diagnosi è ampiamente varia e dipendente del disturbo. La maggior parte dei disturbi genetici sono diagnosticati alla nascita o durante la prima infanzia tuttavia alcuni, come la malattia di Huntington, può sfuggire al rilevamento fino a quando il paziente è ben in età adulta.

Gli aspetti fondamentali di una malattia genetica si basano sull’eredità del materiale genetico. Con una storia familiare approfondita, è possibile anticipare possibili disturbi nei bambini che indirizzano i professionisti medici a test specifici a seconda del disturbo e consentono ai genitori la possibilità di prepararsi a potenziali cambiamenti dello stile di vita, anticipare la possibilità di nati morti o contemplare la cessazione. La diagnosi prenatale può rilevare la presenza di anomalie caratteristiche nello sviluppo fetale attraverso gli ultrasuoni, o rilevare la presenza di sostanze caratteristiche tramite procedure invasive che comportano l’inserimento di sonde o aghi nell’utero come nell’amniocentesi.

Prognosi

Non tutte le malattie genetiche provocano direttamente la morte; tuttavia, non ci sono cure note per le malattie genetiche. Molte malattie genetiche influenzano le fasi di sviluppo, come la sindrome di Down, mentre altre provocano sintomi puramente fisici come la distrofia muscolare. Altri disturbi, come la malattia di Huntington, non mostrano segni fino all’età adulta. Durante il tempo attivo di una malattia genetica, i pazienti si basano principalmente sul mantenimento o sul rallentamento del degrado della qualità della vita e sul mantenimento dell’autonomia del paziente. Ciò include la terapia fisica, la gestione del dolore e può includere una selezione di programmi di medicina alternativa.

Trattamento

Da personal genomics per la terapia genica

Il trattamento di malattie genetiche è una battaglia in corso, con oltre 1.800 studi clinici di terapia genica essere stato completato, sono in corso o sono stati approvati in tutto il mondo. Nonostante questo, la maggior parte delle opzioni di trattamento ruotano intorno a trattare i sintomi dei disturbi nel tentativo di migliorare la qualità della vita del paziente.

La terapia genica si riferisce a una forma di trattamento in cui un gene sano viene introdotto in un paziente. Questo dovrebbe alleviare il difetto causato da un gene difettoso o rallentare la progressione della malattia. Un ostacolo importante è stata la consegna di geni alla cellula appropriata, tessuto e organo colpiti dal disturbo. I ricercatori hanno studiato come possono introdurre un gene nei trilioni potenzialmente di cellule che portano la copia difettosa. Trovare una risposta a questo è stato un ostacolo tra la comprensione della malattia genetica e la correzione della malattia genetica.

Epidemiologia

Circa 1 persona su 50 è affetta da un disturbo noto a singolo gene, mentre circa 1 persona su 263 è affetta da un disturbo cromosomico. Circa il 65% delle persone ha qualche tipo di problema di salute a causa di mutazioni genetiche congenite. A causa del numero significativamente elevato di malattie genetiche, circa 1 persona su 21 è affetta da una malattia genetica classificata come “rara” (solitamente definita come che colpisce meno di 1 persona su 2.000). La maggior parte dei disturbi genetici sono rari di per sé. Ci sono ben oltre 6.000 malattie genetiche conosciute, e nuovi disturbi genetici sono costantemente descritti nella letteratura medica.

Storia

La prima condizione genetica nota in un ominide era nella specie fossile Paranthropus robustus, con oltre un terzo degli individui che mostravano amelogenesi imperfetta.

Vedi anche

• FINDbase (la Frequenza di malattie Ereditarie database)
• epidemiologia Genetica
• Elenco delle malattie genetiche
• gruppi di Popolazione in biomedicina
• Mendeliana errore

• Public Health Genomics presso la CDC
• OMIM — line Eredità Mendeliana nell’Uomo, un catalogo di geni umani e malattie genetiche
• Genetica e Malattie Rare Information Center (GARD) Ufficio delle Malattie Rare (ORD), National Institutes of Health (NIH)
• CDC Centro Nazionale sui Difetti di Nascita e Disabilità dello Sviluppo
• Malattia Genetica Informazioni dal Progetto Genoma Umano
• Global Geni Progetto, Genetica e Malattie Rare Organizzazione
• Elenco delle malattie Genetiche del Genoma.gov