US Pharm. 2018: 43 (2) (Specialità&Oncology suppl): 2-5.
ABSTRACT: Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) è uno degli effetti collaterali più comuni del trattamento chemioterapico. Il CINV mal gestito è associato a un elevato onere economico e a una diminuzione della qualità della vita. Mentre il meccanismo alla base del CINV è complesso e deve essere completamente chiarito, ci sono stati numerosi neurotrasmettitori implicati nella mediazione del CINV. Sono state sviluppate varie linee guida per assistere i professionisti nella prevenzione e nel trattamento del CINV. Le raccomandazioni per il trattamento sono adattate all’emetogenicità degli agenti chemioterapici, con la prevenzione del CINV fondamentale per una gestione efficace del CINV. Le classi terapeutiche della droga utilizzate nella prevenzione e / o nel trattamento di CINV comprendono gli antagonisti 5-HT3, gli antagonisti NK-1, i corticosteroidi e gli antagonisti della dopamina. L ‘ antipsicotico atipico olanzapina ha dimostrato efficacia nel trattamento del CINV, antagonizzando i recettori multipli del CINV. Cannabinoidi orali come il dronabinolo sono stati utilizzati in pazienti che non rispondono al trattamento convenzionale con CINV. Sono necessari ulteriori studi per determinare gli effetti e il ruolo della cannabis in CINV.
Si stima che l ‘ 80% dei pazienti affetti da tumore avvertirà nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV).1 Il termine CINV include emesi e nausea, che possono comportare una perdita di appetito e causare una diminuzione dell’assunzione orale di liquidi e calorie.1 La prevenzione è l’obiettivo primario nella gestione di CINV. Mal gestito nausea e vomito diminuire la qualità della vita del paziente e può portare a interruzioni nei trattamenti contro il cancro. Gravi complicazioni da CINV includono disidratazione, malnutrizione, squilibri elettrolitici, lacrime esofagee, fratture, deiscenza della ferita e deterioramento dello stato fisico e mentale.1 Poiché i costi medici e l’incidenza del cancro continuano ad aumentare, la gestione del CINV diventa più importante al fine di ridurre l’onere economico per i pazienti e il sistema sanitario. Ci sono varie linee guida pubblicate per aiutare i professionisti a gestire in modo appropriato CINV. La gravità, il tipo e la durata del CINV variano in base ai fattori di rischio specifici del paziente (Tabella 1) e del farmaco (Tabella 2).1,2 La tabella 2 fornisce esempi selezionati dell’emetogenicità di farmaci, dosi di farmaci e regimi.
Due meccanismi primari sono stati suggeriti nella fisiopatologia della risposta emetica. Uno è attraverso un percorso centrale che include la zona di innesco del chemorecettore, un’area situata al di fuori della barriera emato-encefalica nel midollo allungato. L’altro è attraverso una via periferica che coinvolge i nervi afferenti vagali nel tratto gastrointestinale. Vari recettori neurotrasmettitori tra cui dopamina, 5-idrossitriptamina di tipo 3 (5-HT3, serotonina), neurochinina-1 (NK-1) e colecistochinina sono attivati dalla chemioterapia, causando una risposta emetica.3 Si ritiene che le vie multiple siano responsabili dei diversi tipi di CINV: l’emesi acuta è mediata dalla stimolazione della via periferica, mentre l’emesi ritardata proviene dalla stimolazione della via centrale.3,4
Cinque diversi tipi di CINV sono stati definiti e comprendono CINV acuta, ritardata, breakthrough, anticipatoria e refrattaria.1,3-5 CINV acuta si verifica entro le prime 24 ore dopo il trattamento,con un picco intorno alle ore 5 a 6,3, 4 CINV ritardata si manifesta tra 1 e 5 giorni dopo la somministrazione della chemioterapia e comunemente deriva dall’uso di cisplatino, carboplatino e ciclofosfamide. Breakthrough CINV si verifica quando i pazienti avvertono nausea o vomito nonostante l’uso di antiemetici preventivi raccomandati. La CINV anticipatoria si verifica prima del trattamento e si sviluppa come risposta condizionata quando un paziente ha sperimentato CINV da un precedente trattamento. Il condizionamento può includere qualsiasi stimolo neutro (cioè, odori, colori) associati al trattamento e si verifica fino al 45% dei pazienti, con nausea più comune del vomito.1,4,5 CINV refrattario si verifica dopo chemioterapia nonostante l’uso appropriato di trattamenti antiemetici profilattici e di salvataggio.3-5
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO
Numerose organizzazioni hanno pubblicato linee guida per la gestione di CINV. Comunemente accettati e ampiamente utilizzati tra i medici sono la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), e la multinazionale Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) linee guida. Queste raccomandazioni concordano sul fatto che la chiave per la prevenzione della CINV acuta e ritardata sia la terapia profilattica. Vedere la Tabella 3 per un elenco di farmaci e le loro indicazioni.
TERAPIA FARMACOLOGICA
La serotonina è il neurotrasmettitore primario implicato nel CINV acuto. Gli antagonisti del recettore 5-HT3 bloccano i recettori della serotonina nella zona di innesco del chemocettore e nel tratto gastrointestinale. Ci sono quattro farmaci classificati come antagonisti 5-HT3 sul mercato (dolasetron, granisetron, ondansetron e palonosetron). Come classe, gli antagonisti 5-HT3 sono disponibili in commercio in diverse formulazioni, tra cui orale (compresse, compresse disintegranti, soluzione e film di dissoluzione), IV (soluzioni premiscelate, flaconcini e soluzione a rilascio prolungato) e un cerotto transdermico. Questa molteplicità di forme di dosaggio offre molte opzioni per migliorare la consegna e l’aderenza. Gli effetti indesiderati comuni degli antagonisti 5-HT3 includono affaticamento, malessere e disturbi gastrointestinali (ad esempio stitichezza, diarrea, dolore addominale).6 Il prolungamento del QT è un grave effetto avverso con gli antagonisti 5-HT3.6,7 Per questo motivo, dolasetron IV non è più disponibile in commercio e la dose massima di ondansetron IV è limitata a 16 mg. Si deve usare cautela nei pazienti ad alto rischio di anomalie cardiache. Il monitoraggio può includere elettroliti sierici ed ECG.6,7 I medici devono essere consapevoli delle significative interazioni farmaco-farmaco e della possibile sindrome serotoninergica che possono insorgere quando gli antagonisti del recettore 5-HT3 sono co-somministrati con altri agenti serotoninergici, inclusi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina e antidepressivi triciclici.La sindrome serotoninergica 8,9 è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita che può svilupparsi quando i pazienti hanno livelli elevati di serotonina, causando disfunzione autonomica, eccitazione neuromuscolare e stato mentale alterato.8 Palonosetron è raccomandato spesso dalle linee guida dovuto più alta affinità obbligatoria della droga ai ricevitori 5-HT3 ed emivita più lunga rispetto ad altri in questa classe.6 Palonosetron è anche l’unico antagonista 5-HT3 disponibile in un prodotto di combinazione con un antagonista NK-1, netupitant.
Antagonisti NK-1
La sostanza P è un altro neurotrasmettitore coinvolto nella mediazione di CINV. Gli antagonisti del recettore NK-1 bloccano la sostanza P dal legame con i suoi recettori neurochininici e svolgono un ruolo fondamentale nella prevenzione del CINV ritardato.9 Ci sono tre farmaci in questa classe (aprepitant, fosaprepitant e rolapitant). Aprepitant è un antagonista orale del recettore NK-1 che attraversa la barriera emato-encefalica e viene somministrato una volta al giorno per 3-4 giorni. Fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant, viene somministrato una volta per via endovenosa. Aprepitant inibisce il CYP3A4 e induce le vie metaboliche del CYP2C9. Ciò può condurre a molte interazioni significative della droga-droga (per esempio, contraccettivi orali, warfarin e desametasone).10 Rolaptant è l’unico farmaco in questa classe che non è un inibitore del CYP3A4, che può essere vantaggioso per evitare alcune interazioni farmaco-farmaco. A differenza di altri antagonisti NK-1, rolapitant non ha bisogno di una riduzione della dose quando combinato con desametasone o altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.3,11-13 Effetti avversi comuni includono diarrea, affaticamento e neutropenia.6
Altri agenti
Olanzapina: Olanzapina è un farmaco antipsicotico approvato dalla FDA che blocca i recettori della dopamina, della serotonina e dell’istamina.2 Esiste una crescente letteratura a supporto dell ‘uso di olanzapina per la prevenzione e il trattamento di CINV; olanzapina è anche discussa nell’ ambito delle linee guida sulla pratica clinica.11-13 Olanzapina può essere usata in associazione con palonosetron e desametasone per la prevenzione del CINV in chemioterapie moderate e ad alto emetogeno.12,13 Olanzapina ha dimostrato una significativa riduzione dei livelli acuti (P <.0001) e ritardata (P <.004) nausea alla dose di 5 mg due volte al giorno.Questi risultati si sommano al crescente numero di studi a supporto del ruolo di olanzapina per CINV. Olanzapina può aumentare il rischio di prolungamento del QT se usata in associazione con altri agenti che prolungano il QT. Deve anche essere usato con cautela con metoclopramide o fenotiazina antiemetici a causa dell’aumento del rischio di effetti collaterali extrapiramidali e sedazione eccessiva. I medici dovrebbero consigliare i pazienti per quanto riguarda il rischio di depressione del SNC, ipotensione ortostatica, e un aumentato rischio di cadute.12
Desametasone: Il desametasone è comunemente usato nella prevenzione e nel trattamento di CINV. Funziona sinergicamente per aumentare l’efficacia di altri agenti CINV, anche se il meccanismo esatto rimane da chiarire.5 Poiché il desametasone è un corticosteroide, i pazienti devono essere consigliati sui potenziali effetti avversi degli steroidi tra cui insonnia, iperglicemia, indigestione, agitazione, aumento dell’appetito e aumento di peso.2
Antagonisti della dopamina: gli antagonisti della dopamina come metoclopramide, prometazina e proclorperazina (fenotiazine) sono ancora comunemente usati nella pratica per il CINV rivoluzionario. La metoclopramide è usata meno frequentemente dovuto il rischio aumentato di effetti collaterali extrapiramidali irreversibili, compreso acatisia (sensibilità dell’irrequietezza interna), distonia (contrazioni involontarie del muscolo), discinesia tardiva (disordine di movimento) e parkinsonismo farmaco-indotto (tremore, bradicinesia, cogwheeling).Questo rischio è più elevato nei pazienti di età inferiore ai 30 anni e può essere ridotto pretrattando con difenidramina.6 La prometazina per via endovenosa è una sostanza irritante nota e ha un avvertimento di stravaso dall’Istituto per le pratiche mediche sicure. Prometazina e. V. deve essere diluita prima della somministrazione.16
Cannabinoidi: I cannabinoidi sintetici approvati dalla FDA (cioè dronabinolo e nabilone) sono stati utilizzati nel trattamento del CINV sin dagli 1980, in particolare in quei pazienti che sperimentano CINV refrattario nonostante gli antiemetici convenzionali.11-13 A causa dei recenti aumenti nell’accessibilità della cannabis, la ricerca è ora più focalizzata sull’uso medico della marijuana.1,17 Potrebbe esserci un crescente sostegno all’uso della cannabis per CINV. Tuttavia, il suo uso è limitato dal suo stato di pianificazione I e dalle complesse composizioni di componenti farmacologicamente attivi. A causa della variabilità della concentrazione di componenti attivi, i ricercatori stanno avendo difficoltà a creare protocolli e stabilire gruppi di controllo adeguati.la cannabis 1,17,18 è disponibile per i pazienti negli stati 28, con questo numero in costante aumento.17 Il futuro dell’uso di cannabis nel CINV è incerto e sono necessari ulteriori studi clinici e prove per giustificarne l’uso corrente.
Raccomandazioni per la terapia antiemetica Multidrug
Le raccomandazioni sulle migliori pratiche consistono in un regime profilattico che utilizza più farmaci che mirano ai vari neurotrasmettitori coinvolti nel CINV acuto e ritardato. Un approccio triplo farmaco è spesso impiegato per la chemioterapia da moderata a alta emetogenica e include un antagonista 5-HT3, un antagonista NK-1 e desametasone. Olanzapina in associazione con altri antiemetici è stata recentemente aggiunta alle linee guida ASCO e NCCN. Il regime di prevenzione per la chemioterapia moderatamente emetogena spesso consiste in una doppia terapia con desametasone più un antagonista 5-HT3 e può includere l’aggiunta di un antagonista NK-1 se il paziente ha ulteriori fattori di rischio. La maggior parte degli antiemetici a singolo agente può essere utilizzata come terapia profilattica per CINV con un basso rischio emetico.11-13 Vedere le linee guida NCCN, ASCO e MASCC per regimi selezionati per la chemioterapia IV ad alto rischio emetico. Per la nausea e il vomito rivoluzionari, le linee guida concordano sul fatto che un agente di una diversa classe terapeutica può essere aggiunto all’attuale regime profilattico. La logica è che le terapie precedentemente selezionate erano inefficaci nella prevenzione del CINV.11-13 La nausea e il vomito anticipatori possono essere prevenuti usando la terapia comportamentale, con la possibile aggiunta di una benzodiazepina.11-13
Terapia nonfarmacologica
Esistono molte opzioni di trattamento nonfarmacologico per CINV. Mentre la terapia farmacologica continua ad essere il pilastro per la profilassi e il trattamento del CINV, le terapie nofarmacologiche forniscono un supporto aggiuntivo. Gli studi clinici hanno dimostrato risultati positivi con l’uso di agopuntura e digitopressione.19 Lo zenzero ha dimostrato di essere clinicamente efficace per CINV, sebbene non sia stato ben stabilito quale tipo di CINV sia meglio trattato con esso. Altre opzioni non farmacologiche includono alterazioni dietetiche (dieta blanda, piccoli pasti), tecniche di rilassamento, ipnosi, immagini guidate e terapia comportamentale.1
RUOLO DEL FARMACISTA
I farmacisti svolgono un ruolo importante e attivo nell’aiutare i pazienti a prevenire e trattare uno degli effetti collaterali più debilitanti dei trattamenti chemioterapici. Un ruolo chiave per i farmacisti in CINV è quello di garantire che le terapie dei pazienti siano coerenti con le raccomandazioni delle linee guida. Uno studio ha dimostrato la necessità di aderire alle linee guida. Questo perché un numero significativamente maggiore di pazienti oncologici che ricevevano una terapia antiemetica raccomandata nelle linee guida non presentava CINV per 5 giorni rispetto ai pazienti che ricevevano una terapia non conforme alle linee guida (53,4% vs. 43,8% rispettivamente; P <.001).18 I pazienti che presentano CINV breakthrough devono passare a una classe terapeutica diversa per trattare il loro CINV.11-13 Se i pazienti sono alle prese con il carico di costo di CINV, può essere utile prendere in considerazione un agente alternativo meno costoso all’interno della stessa classe terapeutica o prendere in considerazione prodotti di combinazione.3 I farmacisti devono istruire i pazienti sulla CINV e sulle varie opzioni di trattamento non farmacologiche e farmacologiche disponibili. I pazienti devono essere consigliati sull’uso di ciascun farmaco e sulle ragioni della stretta aderenza al fine di evitare gravi complicazioni.
CONCLUSIONE
CINV è un effetto indesiderato comune nei pazienti sottoposti a chemioterapia. Può essere prevenuta e trattata con le opzioni farmacologiche e non farmacologiche di terapia. Le strategie di trattamento multimodale devono essere prese in considerazione paziente per paziente in conformità con le linee guida di trattamento pubblicate. I farmacisti possono svolgere un ruolo chiave nella gestione di questi effetti collaterali e aiutare i pazienti a mantenere la loro qualità di vita in questo momento difficile.
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