Abstract
La papulosi linfomatoide (LyP) è un’eruzione cutanea papulonodulare benigna con caratteristiche istologiche di linfoma maligno. Una nuova variante di LyP che è stata definita “tipo E” è stata recentemente descritta con caratteristiche cliniche e istologiche simili al linfoma a cellule T angiocentrico e angiodestruttivo. LyP tipo E è caratterizzato da lesioni papulonodulari ricorrenti che si trasformano rapidamente in ulcere necrotiche emorragiche e regressione spontanea lasciando una cicatrice. Nessuna delle modalità di trattamento disponibili influenza il corso naturale di LyP. Per la terapia sono state utilizzate varie modalità come steroidi topici e sistemici, PUVA, metotrexato, bexarotene e IFN alfa-2b. Qui presentiamo un caso grave e devastante con una variante molto rara di LyP tipo E, che è, a nostra conoscenza, il primo caso trattato con successo con IFN alfa-2a. Ora la malattia ha mantenuto il suo stato di remissione per sei mesi.
1. Introduzione
La papulosi linfomatoide (LyP) è un’eruzione cutanea papulonodulare benigna con caratteristiche istologiche del linfoma maligno. È stato elencato come un disturbo linfoproliferativo primario, cutaneo, CD30 ( + ) nell’attuale classificazione dell’Organizzazione Mondiale della sanità (OMS) e dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC). Istopatologicamente, ci sono ben noti 4 tipi di LyP (tipo A-infiltrato a forma di cuneo contenente eosinofili e istiociti, tipo B-epidermotropismo, simile a micosi fungoide, tipo C-fogli coesivi di cellule CD30 ( + ), simile a linfoma anaplastico a grandi cellule e tipo D-CD8 ( + ), simile a linfoma epidermotropico aggressivo cutaneo primario CD8 ( + ) citotossico a cellule T) . Una nuova variante di LyP che è stato definito “tipo E” da Kempf et al. è stato recentemente descritto con caratteristiche cliniche e istologiche simili al linfoma a cellule T angiocentrico e angiodestruttivo .
Qui presentiamo un caso grave e devastante con una variante molto rara di LyP tipo E, che è, a nostra conoscenza, il primo caso trattato con successo con IFN alfa-2a.
2. Case Report
Una donna di 18 anni si è presentata alla clinica ambulatoriale di dermatologia con una storia di 15 anni di ceretta e decorso calante di papule eritematose, placche, ulcerazioni emorragiche e cicatrici atrofiche (Figure 1(a), 1(b), 1(c) e 1(d)). Le lesioni per lo più iniziato come papule eritematose dolorose e noduli su qualsiasi sito del corpo a seguito di alcuni sintomi costituzionali come febbre e debolezza. Queste lesioni poi rapidamente progredito a ulcere profonde emorragiche risolvendo con tessuto cicatriziale depresso spontaneamente o con terapie antibiotiche aspecifiche tra 3 a 4 settimane. Negli ultimi 6 mesi, le lesioni sono apparse più frequentemente. Non aveva una storia familiare di lesioni simili o altre malattie sistemiche. All’esame fisico, c’erano più ulcere dolorose con base necrotica in diverse dimensioni sparse su tutto il corpo e numerose cicatrici atrofiche rotonde (più di cento). Non ha sintomi costituzionali e linfoadenopatia palpabile. La biopsia cutanea ha rivelato una regolare epidermide acantotica, un denso infiltrato dermico di cellule linfoidi atipiche pleomorfe e la distruzione delle pareti dei vasi sanguigni da parte di linfociti anormali (Figure 2(a) e 2(b)). La biopsia ha rivelato linfociti anormali che erano prevalentemente positivi per CD30(Figura 2 (c)) e per lo più cellule linfoidi CD8+, in particolare infiltrati angiocentrici. Quando osserviamo da vicino l’intero infiltrato, che è sia angiocentrico che interstiziale, è stata osservata una predominanza complessiva delle cellule CD8+ rispetto alle cellule CD4+. CD20, CD56 e CD21 erano negativi. Perforin era negativo e granzyme era positivo focale. L’ibridazione in situ per l’RNA codificato dal virus Epstein-Barr e la proteina di membrana latente 1 (LMP1) è risultata negativa. Non è stato possibile eseguire il riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T (TCR). Sulla base della storia clinica, dell’esame fisico e dei risultati istologici, è stata stabilita la diagnosi di LyP di tipo E.
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Il laboratorio ematologico e il lavoro di biochimica di routine non hanno mostrato alcun segno di malignità sistemica né di altre malattie sistemiche. La tomografia computerizzata Torace/addome/bacino ha rivelato aree iperdense irregolari su cute e tessuto sottocutaneo e linfoadenopatie multiple di piccole dimensioni (<1 cm), ma non sono state osservate né epatosplenomegalia né altre anomalie. All’esame PET sono stati rilevati piccoli linfonodi ipermetabolici addominali, ascellari, inguinali e cervicali. L’esame istopatologico di un linfonodo cervicale posteriore e la biopsia del midollo osseo hanno dato risultati insignificanti.
Poiché il paziente ha un decorso grave con lesioni ulcerative devastanti multiple e frequenti recidive, abbiamo somministrato metotrexato con una dose di 15 mg a settimana. Durante il follow-up di 3 mesi, abbiamo osservato una diminuzione relativa nella comparsa di nuove lesioni. La dose di metotrexato è stata aumentata a 20 mg a settimana. Dopo un mese ha avuto una grave recidiva della malattia durante il trattamento e la dose è stata aumentata a 35 mg a settimana. Tuttavia, gli enzimi epatici sono stati elevati con questo approccio. La dose di metotrexato doveva essere interrotta. Le è stato somministrato IFN alfa-2a con una dose di 6 mU tre volte alla settimana. Dopo due mesi di trattamento con IFN alfa-2a, si sentiva finalmente bene e non c’erano nuove lesioni e tutte le precedenti lesioni persistenti erano completamente guarite (Figure 3(a), 3(b) e 3(c)). È stata osservata una leggera leucopenia. Poiché è stata raggiunta la remissione clinica, lo schema di trattamento è passato a 6 mU IFN alfa-2a 2 volte alla settimana. Per il momento la malattia ha mantenuto il suo stato di remissione per sei mesi.
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3. Discussione
La presentazione clinica di LyP è caratterizzata da papulonoduli ricorrenti e auto-cicatrizzanti cronici che regrediscono con la formazione di cicatrici. La durata del LyP è variabile. Colpisce soprattutto gli adulti e di solito persiste con un intervallo da diverse settimane a anni con una prognosi eccellente . Tuttavia, circa il 10% – 20% dei pazienti con LyP può presentare con una malignità linfoproliferativa quale il linfoma anaplastico delle grandi cellule CD30 (ALCL), fungoides della micosi (MF), o malattia di Hodgkin . Pertanto, è necessario un attento monitoraggio permanente che consenta la diagnosi precoce e il trattamento di linfomi potenzialmente fatali, specialmente nei bambini con LyP .
Il LyP di tipo E è caratterizzato da lesioni papulonodulari ricorrenti che si trasformano rapidamente in ulcere necrotiche emorragiche e regressione spontanea lasciando una cicatrice . Fino ad oggi sono stati riportati 18 casi in letteratura . Tutti avevano caratteristiche cliniche gravi, con un tipico decorso progressivo. Durante il follow-up, tutti hanno sperimentato diverse ricadute come il paziente attuale .
Nessuna delle modalità di trattamento disponibili influenza il decorso naturale della LyP. Nella maggior parte dei casi non è richiesto un trattamento aggressivo a causa della sua prognosi favorevole. Il trattamento può essere considerato in forme gravi di LyP in cui la dimensione e il numero di lesioni sono estese o quando ulcerazioni, cicatrici e prurito sono prominenti . Per la terapia sono state utilizzate varie modalità come steroidi topici e sistemici, PUVA, metotrexato, bexarotene e IFN alfa-2b.Il metotrexato a basso dosaggio (da 5 a 25 mg alla settimana) è la chemioterapia ad agente singolo più comunemente riportata usata per trattare la LyP. Secondo i risultati delle analisi retrospettive, sopprime efficacemente lo sviluppo di nuove lesioni. Tuttavia, il rapido tasso di recidiva del 63% dopo la cessazione del metotressato spesso richiede una terapia di mantenimento a lungo termine . Il metotrexato era la terapia di prima linea nel nostro caso. Tuttavia, sebbene inizialmente sopprimesse la malattia e fornisse un parziale miglioramento del quadro clinico, doveva essere interrotto a causa degli effetti avversi sul fegato.
È stato osservato che la LyP progredisce in linfoma anaplastico a grandi cellule (CD30+), micosi fungoide e linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin . IFN alfa è stato usato con successo in questi disturbi che si ritiene siano dovuti ad effetti su cloni maligni . Inoltre, Yagi et al. hanno esaminato l’efficacia terapeutica di IFN-y ricombinante in due pazienti con LyP . Hanno suggerito che nonostante sia speculativo il meccanismo di inibizione della proliferazione delle cellule CD30+ da parte di IFN-y potrebbe comportare due azioni. In primo luogo, IFN-y direttamente downregulates la trascrizione dell’mRNA della citochina dalle cellule CD30+ che piombo ad inibizione di proliferazione di queste cellule. Nell’azione indiretta, IFN-y migliora la trascrizione dell’mRNA nelle cellule infiammatorie Thl, che potrebbero esercitare attività cellulare antitumorale dopo l’attivazione . In uno studio aperto, i ricercatori hanno confrontato le caratteristiche cliniche, istologiche e immunoistochimiche di un gruppo di cinque pazienti trattati con IFN per via sottocutanea tre volte alla settimana con le stesse caratteristiche di un gruppo di sei pazienti trattati con terapia convenzionale, tra cui fotochemioterapia, antibiotici, corticosteroidi topici o chirurgia . Nel gruppo IFN, quattro pazienti hanno mostrato una remissione completa, mentre un paziente ha mostrato una remissione parziale entro 6 settimane. Questi risultati indicano che il trattamento con IFN di pazienti con LyP altera il decorso clinico della malattia con meno effetti collaterali rispetto ai regimi precedenti; tuttavia, il trattamento a breve termine non induce una remissione sostenibile. Pertanto, il trattamento prolungato sembra essere giustificato per le remissioni a lungo termine in questi pazienti . A causa di questi rapporti sul valore dell’interferone nel trattamento dei linfomi cutanei e in alcuni casi di LyP, abbiamo deciso di utilizzare IFN alfa-2a con una dose di 6 mU tre volte alla settimana per via sottocutanea .
In conclusione, riportiamo un caso molto grave con variante di tipo E recentemente descritta e rara di LyP. A nostra conoscenza, questo è il primo caso di LyP tipo E trattato con successo con IFN alfa-2a. Anche se pensiamo che il caso attuale possa fornire qualche contributo, sono necessarie ulteriori conoscenze ed esperienze per le caratteristiche morfologiche e il trattamento di questa nuova variante di LyP.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.