要約
FGF23は、リン酸塩および1,25-ジヒドロキシビタミンD代謝の調節に重要な役割を果たす骨由来ホルモンである。 FGF23は腎臓で主に尿の隣酸塩排泄物を引き起こし、FGFの受容器1(FGFR1)およびcoreceptor Klothoの前で1,25-dihydroxyvitamin Dの統合を抑制するために機能します。 慢性腎臓病（CKD）の患者では、循環FGF23レベルは漸進的に耐久性がある隣酸塩保持を補うために増加しますがこれは1,25-dihydroxyvitamin Dの減らされた腎臓の生産で起因し、副甲状腺ホルモンのhypersecretionの原因となります。 さらに、FGF23は、血管機能不全、アテローム性動脈硬化症、および左心室肥大に関連付けられています。 本稿では、ckdにおけるミネラル、骨、およびcadiovascular障害の病因におけるFGF23の役割をまとめたものです。
1. はじめに
慢性腎疾患（CKD）の患者は、正常な腎機能を有する患者と比較して心血管イベントのリスクが高い。 従来の心血管の危険率に加えて、カルシウム隣酸塩新陳代謝の妨害はCKDの患者のより高い心血管の死亡率の強い貢献の要因とみなされます。 確かに、上昇した血清リン酸、低カルシトリオール、および高PTHレベルは、二次副甲状腺機能亢進症につながる古典的なトライアドを表し、各因子は、CKD患者の心血管イベントおよび死亡率と独立して関連している。
最近、リン酸ホルモンである線維芽細胞成長因子（FGF-23）は、二次性副甲状腺機能亢進症の伝統的な病態生理学的スキームに圧倒的に入りました。
2. FGF-23の構造
ヒトFgfの既知の7つのサブファミリーが定義されている。 FGF—19サブファミリーは、多様な生理学的機能を発揮する三つのタンパク質-FGF-19、FGF-21、およびFGF—23で構成されています。 Fgf-23は隣酸塩恒常性およびカルシトリオールの血レベルの中央調整装置です;fgf-19は胆汁酸の統合の最初および律速ステップである酵素のコレステロール7-a-hydroxylase(CYP7A1)の表現を禁じます;FGF-21はadipocytesのインシュリン独立したブドウ糖の通風管を刺激し、トリグリセリドを下げます。 興味深いことに、ＦＧＦ−１ ９、ＦＧＦ−２ １、およびＦＧＦ−２ ３は、他のほとんどのサブファミリーには存在しないジスルフィド結合を含む。 これはFGF-23が機能を仲介するために血流でなぜ配ることができるか説明するかもしれません。
FGF-23は、主に骨芽細胞である骨細胞によって合成され分泌される251アミノ酸タンパク質（MW26kDa）である。 これは、アミノ末端シグナルペプチド（残基1-24）、続いて”FGF様配列”（残基25-180）とfgfファミリーの他のメンバーと比較してユニークであるカルボキシル末端拡張配列（残基181-251）で構成されている。 健康な個人の循環のそのままなFGF-23の半減期は58分であると推定されました。 ＦＧＦ−２ ３は、ｆｇｆ受容体（ＦＧＦ−Ｒｓ）の活性化を介してその生物学的効果を発揮する；Ｋｌｏｔｈｏ／ＦＧＦ−Ｒ複合体がＦＧＦ−ＲまたはＫｌｏｔｈｏ単独よりも高い親和性でＦＧＦ−２ ３に結合するので、この活性化はＫｌｏｔｈｏ依存性である。 クロト(Klotho)は、130-kDaの膜貫通型b-グルクロニダーゼであり、ステロイドb-グルクロニドを加水分解することができる。 それは彼女の紡錘に彼女のdistaffからの生命の糸を回したギリシャ神話のMoirae（運命）のKlothoにちなんで命名されました;実際に、Klotho不十分なマウスは加速された人間の加 FGF-23/マウスはKlotho/マウスと同様の表現型を示すので、共通のシグナル伝達経路が仮定されている。 腎尿細管，副甲状腺，脈絡叢の細胞にｋｌｏｔｈｏ遺伝子発現が検出された。 重要なことに、腎臓Klotho発現は、主にまた、最初のFGF-23結合およびシグナル伝達のためのサイトである遠位尿細管に限定されています。 しかし、腎リン酸再吸収は、主に近位尿細管で発生し、遠位尿細管におけるFGF-23シグナル伝達が近位尿細管におけるリン酸再吸収の減少にどのように
3. FGF-23
腎リン酸排泄の生理学的機能は、主に近位尿細管細胞によって生理学的に調節され、その頂端膜でNa/Pi II型およびNa/Pi IIc共輸送体の両方を発現する。
FGF-23は両方の共輸送体の作用を低下させ、さらに、腸のNa/Pi IIb共輸送体活性をビタミンD依存的に低下させることにより、胃腸リン酸吸収を阻害する可
IN vitroおよびin vivoの両方でFGF-23発現を増加させるための主な生理学的刺激は、1,25(OH)2D3および高食餌療法リン酸摂取である。 永続的な高リン酸血症はFGF-23の効果的なトリガーですが、血清リン酸濃度の急速な変化は血清FGF-23レベルの急性増加を誘発しない可能性があります。 したがって、FGF-23は、血清リン酸レベルではなく、正味のリン酸バランスに応答する可能性がありますが、この仮説を支持する実験データは乏しいです。
4. FGF-23、PTH、カルシトリオール
FGF-23、PTH、カルシトリオールは、互いに反対の方法で影響を与える可能性があります。 FGF-RおよびKlothoは副甲状腺で表現されます;FGF-23はPTH mRNAの転写を減らすかもしれません。 Fgf-23のリン酸効果は副甲状腺摘出後の動物で維持されるので、FGF-23活性はPTHに依存しない。 逆に、PTHは、fgf-23レベルが副甲状腺摘出術によって逆転することができる原発性HPTを有するげっ歯類で増加するように、骨芽細胞によるFGF-23分泌を刺激 げっ歯類では、組換えFGF-23の注入は、1a-ヒドロキシラーゼ（CYP27B1）の腎発現を減少させ、カルシトリオール分解を制御する24-ヒドロキシラーゼ（CYP24A1）の発現を増加させることにより、数時間以内にカルシトリオールレベルを減少させる。 逆に、カルシトリオール自体は、fgf-23遺伝子プロモーターのビタミンD応答領域に結合することによってFGF-23生成を刺激する。
5. 無傷の腎機能を有する被験者におけるFGF-23
健常者におけるFGF-23の主な生理学的役割は、安定した血清リン酸レベルを維持するために尿中リン酸排 しかし、fgf-23と血清リン酸レベルとの間に相関は明らかな腎疾患のない個人で発見されていません。 この発見のための可能な説明は、FGF-23レベルの有意な変化を発見しなかったほとんどの研究が小さく、リン酸負荷が最大3日に制限されたことである。
6. FGF-23 23CKD
を有する被験者では、ckdでは、循環FGF-23レベルは腎機能の低下とともに徐々に増加し、患者が末期腎疾患に達するまでに、FGF23レベルは正常範囲を1000倍 Fgf-23の増加は、無傷のネフロンの数が減少するにつれて、血清リン酸レベルを安定させるための生理学的補償として、CKDの非常に初期の段階で開始され 対照的に、CKDにおけるFGF-23レベルの増加は、主に腎クリアランスの減少に起因すると仮定された。 しかし、進行したCKDにおける分解されたFGF-23の蓄積の増加はない。 また、Fgf-23レベルは、必要なKlotho補因子の欠乏のために、FGF-23のリン酸刺激に対する末端器官抵抗性のために分泌の増加に依存する可能性が高い。 FGF-23の早期上昇についての他の潜在的な説明は、未確認のFGF-23刺激因子の放出または正常にfgf-23を抑制する負のフィードバック因子の喪失であり得
7. Fgf-23、死亡率、および心血管エンドポイント
ミネラル代謝の変化はCKDの心血管リスクの増加と関連しているため、FGF-23が直接関与していることはもっとも 確かに、血液透析を開始する患者では、より高いFGF-23レベルが強く、最も高いFGF-23四分位は、最低よりもほぼ6倍の高いリスクに達して、粗および多変量調整モデルの両方で1年死亡率のリスクの増加と関連していた。 さらに、この集団では、fgf-23は、血清リン酸レベルよりも死亡率の強い予測因子であった。 重要なことに、FGF23は、血清リン酸の最高四分位以内の患者の死亡率に関連しなかった（>1。77ミリモル/L）、FGF23の予後値が重度の高リン血症の存在下で鈍化することを示唆している。
透析を受けていないCKD患者において、心血管または腎臓のエンドポイントに対するFGF-23の役割が評価されたが、死亡率は評価されていない。 CKDステージ1-4と227糖尿病患者では、腎疾患の進行を評価しました。 これは、FGF-23ではなく、血清リン酸レベルは、血清クレアチニンおよび/または末期腎不全の倍増として定義されたCKD進行の有意な独立した予測因子であ 断面研究では、73mL/分/1.73m2の平均eGFRとCKDステージ2の男性と女性の大規模なコホートを評価しました。 このコホートでは、健康な個人と初期のCKDの貴重なモデルを表し、より高いFGF-23は、脈波速度によって測定された動脈剛性と粗および多変量調整されたモデ この集団のサブグループは、すべての主要な血管領域におけるアテローム性動脈硬化症の代理マーカーとして動脈狭窄の程度についての情報を提供する全身磁気共鳴イメージング血管造影という名前の新しい技術を受けた。 より高いFGF-23レベルは、より高いアテローム性動脈硬化症スコアと関連していた。 いくつかの研究において、ＦＧＦ−２ ３は末梢血管石灰化および／または冠動脈石灰化スコアに関連しているが、他の報告ではそのような関連性を示さなかったことを強調することが重要である。 この点で、FGF-23は血管石灰化の局所阻害剤として機能する可能性があると推測されている;FGF-23はin vitroで血管平滑筋細胞の石灰化を阻害する;この抑制効果は、CKD患者にしばしば存在する炎症を起こした設定で強化される。 アテローム性動脈硬化性プラークで起こる血管平滑筋細胞の骨形成形質転換を考えると、ＦＧＦ−２ ３が心血管系において局所的に発現され得る可能性がある。 しかし、心臓または大動脈におけるFGF-23の存在はまだ実証されていない。 現在、少なくとも初期のCKDにおいて、FGF-23は、正常な血清リン酸レベルを維持することにより、血管石灰化の減少に間接的に寄与すると考えられている。 最後に、FGF-23と左心室肥大との関係が評価されており、それはCKDにおけるもう一つの強力な心血管危険因子である。 この問題は、fgfファミリーの他のメンバーが心筋肥大の病因に関与しているため、臨床的に関連している。 血清FGF-23は積極的に左心室質量指数と左心室肥大を有するリスクの増加と関連していた。 特に、これらの関連は、最高のFGF-23三分位（>48pg/mL）で見出され、eGFR<60mL/分/1.73m2を有する被験者に限定されたときに強化された。 正常なリン酸レベルにもかかわらず、eGFRが低い患者では、FGF-23、血管機能不全、アテローム性動脈硬化症、および左心室肥大との関連が徐々に強化されたこと この知見は、fgf-23は、血清リン酸塩の測定によって得ることができないリン酸関連毒性に関する情報を明らかにする可能性があるという仮説を支持
8. 未解決の質問
FGF-23が心血管イベントと死亡率を増加させるメカニズムはまだ不明です。 したがって、FGF-23は単に妨げられたリン酸カルシウム代謝のマーカーであるか、ビタミンDレベルを低下させることによってその望ましくない効果を発揮するかどうかが議論されている。 実際、CKD患者における血清リン酸とfgf-23レベルの相関およびこれらの患者における有害転帰と高リン血症の関連は、生存に対するFGF-23の負の効果が血清リンの負の効果の鏡であることを示唆している可能性がある。 また、FGF-23カルシトリオール分泌のその後の減少と1a-ヒドロキシラーゼを抑制するhypovitaminosis Dを誘導することによって結果に影響を与える可能性があります。 ビタミンD欠乏症は、CKDにおける非伝統的な心血管危険因子である。 しかし、利用可能なデータは、高いFGF-23レベルに関連する副作用がリン酸、カルシウム、およびPTHレベルの調整後に統計的に有意なままであったため、血清リンのミラーとしてFGF-23の補助的な役割を除外するように見える。 同じように、高いFGF-23レベルと関連付けられる悪影響はビタミンDのレベルのための調節の後で統計的に有意に残りました。 さらに、FGF-23は最近ビタミンDのある効果をin vitroで反対するために示されていました;細胞培養モデルでは、ビタミンDは細胞のapoptosisを、FGF-23およびKlothoは したがって、いくつかの仮説が提案されている。 （ＣＫＤ患者で観察されるように）非常に高い血清濃度のＦＧＦ−２ ３が、例えば内皮細胞に対するＦｇｆ−Ｒに対する低親和性、Ｋｌｏｔｈｏ−非依存性結合を介して、特定の非特異的
9. 結論
FGF-23はリン酸カルシウム代謝の調節因子である。 臨床試験では、上昇したFGF-23レベルは、独立してckd、治療抵抗性二次副甲状腺機能亢進症、左心室肥大、および透析患者における心血管死亡率の増加の 但し、FGF-23はckdのカルシウム隣酸塩新陳代謝のderangementsのちょうどマーカー、むしろ二次hyperparathyroidismの開始と心血管の罹患率および死亡率に責任がある関連した要因ではな 従って、FGF-23はCKDの患者の致命的な予想を改善するかもしれない有望な治療上のターゲットを表すことができます。
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著者らは、この論文の内容は他の場所で出版されておらず、現在SAGE-Hindawiまたは他の出版社によって出版された別の雑誌によって検討されていない この論文の出版物は、他のすべての共著者によって承認されています。