ブレントキシマブベドチン（SGN-035としても知られている;Adcetris®By Seattle Genetics Inc.）は、古典的ホジキンリンパ腫（Ｈ Ｌ）および全身未分化大細胞リンパ腫（ＳＡＬＣｌ）において発現されるＣＤ３ ０に向けられた抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）または免疫結合体である。 CD30（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー8;TNFRSF8）は、腫瘍壊死因子（TNF）受容体スーパーファミリーの他のメンバーと細胞外ドメイン内の配列相同性を共有
CD30は、体の正常な細胞に似ておらず、ホジキン病（HD）の特徴を形成する、特異な形態および異常な免疫表現型を有する大型の多核細胞であるReed Sternberg細胞に高
正常組織では、CD30は活性化T細胞、活性化B細胞、および活性化ナチュラルキラー細胞に限定された制限された発現プロファイルを有する。 この発現プロファイルは、CD30ホジキン病のモノクローナル抗体（mAb）ベースの治療のための理想的なターゲットになります。
Brentuximab vedotinは、マウス抗CD30抗体AC10の可変重および軽領域とヒト免疫グロブリンの定常gamma1重およびκ軽領域との融合に由来するキメラ抗CD30モノクローナル(cac10)を、プロテアーゼ開裂可能なリンカーを介して微小管破壊剤、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、ドラスタチン10の合成誘導体、天然細胞増殖抑制剤もともと海洋殻のない軟体動物Dorabella auriculariaから単離された擬似ペプチド。
ブレントキシマブベドチンのリンカーシステムは、チオレアクティブなマレイミドカプロイルスペーサー、ジペプチドバリン–シトルリンリンカー、および自己immolative、p-アミノ-ベンジルオキシカルボニルまたはPABC、スペーサーからなるリンカーシステムであり、血流中で安定であるように設計されている。
細胞表面上のCD30に結合した後、内在化を開始する。 CD30発現腫瘍細胞への内在化時に、タンパク質分解切断を介してリリースされた微小管アセンブリ、チューブリン依存的なGTP加水分解および重合を阻害することによって、その強力な細胞増殖抑制効果を発揮するモノメチルオーリスタチンE
最後に、チューブリンに結合した後、モノメチルオーリスタチンEは、順番に、細胞周期の停止を誘導し、CD30発現腫瘍細胞のアポトーシス死につながる、細胞内の微小管ネットワークを破壊します。
図1.0: マブ(cac10)-Val-Cit-PABC-MMAE(ブレントキシマブベドチン)
ブレントキシマブベドチンのおおよその分子量は153kDa(149.2–152.8kDa)である。 各抗体分子には約4分子のモノメチルオーリスタチンEが結合している。 薬剤は抗体および小さい分子の部品の化学抱合によって作り出されます。 抗体は、哺乳動物のチャイニーズハムスター卵巣またはCHO細胞によって産生される。 小分子成分は化学合成によって生成される。
図2.0: ブレントキシマブベドチンは、ヒトCD30に特異的な抗体cac10、非常に強力な抗菌剤モノメチルオーリスタチンE（MMAE）、およびcac10にMMAEを共有結合的に結合するプロテ
薬力学
ブレントキシマブベドチンは、細胞質ミクトロチューブネットワークの破壊を介してG2からM期への細胞周期の進行を防止することによ
吸収
ブレントキシマブベドチンは静脈内注入としてのみ投与され、100％吸収されます。
タンパク質結合
モノメチルオーリスタチンEは、血漿タンパク質結合範囲が68-82％である。 高タンパク質結合薬は、それを置換する可能性はありません。
代謝
モノメチルオーリスタチンEまたはMMAEのごく一部のみが、主にCYP3A4およびCYP3A5による酸化を介して代謝される。
排泄経路
モノメチルオーリスタチンEは、糞便（72％は変化しない）および尿によって排泄される。
半減期
終末半減期は4-6日である。
クリアランス
モノメチルオーリスタチンEは肝臓によってクリアされますが、定量的研究は行われていません。
毒性
患者に見られる最も重篤な毒性反応は進行性多巣性白質脳症である。 他の毒性には、骨髄抑制、注入反応、末梢神経障害、スティーブンス-ジョンソン症候群、および腫瘍溶解症候群が含まれる。
承認
これまで、再発したHLおよびsALCLの治療に適応されています。 この薬剤は、現在、ASCT直後のHL患者における統合療法のために承認されていない。
:
- 自家幹細胞移植（ASCT）の失敗後のホジキンリンパ腫（HL）
- 少なくとも2つの多剤化学療法レジメンの失敗後のASCT候補ではない患者におけるhl
- 少なくとも1つの多剤化学療法レジメンの失敗後の全身性未分化大細胞リンパ腫（sALCL）
これらの適応症は、全体的な奏効率に基づいて加速承認の下で承認されている。 患者報告された転帰または生存率の改善は確立されていない。 規制当局に基づいて、これらの適応症の承認は、確認試験における臨床的利益の検証および説明に依存する可能性がある。
多数の進行中の臨床試験（第i相–第IV相）が実施されている。 ブレントキシマブベドチンは、シアトル遺伝学株式会社によって販売されているAdcetris®です。 北米および世界の他の地域ではタケダ腫瘍学。
ブレントキシマブvedotionによるその他の臨床試験の概要はこちらをクリックしてください。
処方情報
- 箱入り警告を含む処方情報のハイライト（米国–PDF
- 製品特性の概要（ヨーロッパ）–PDF
- パッケージリーフレット：患者のための情報-PDF
医学的に必要
世界有数のがんセンターの26のアライアンスであるNational Comprehensive Cancer Network®（NCCN®）に基づいて、ブレントキシマブ-ベドチンは、患者の治療に医学的に必要であると考えられている。:
- ホジキンリンパ腫（HL）および自己造血幹細胞移植（AHSCT）の失敗後の以下の
- のいずれか; または
- 再発性または難治性ホジキンリンパ腫に対する自己または同種幹細胞移植の前の細胞還元として、または
- 以下のいずれかの個人に対する自己幹細胞移植後の早期統合療法として、
- 原発性難治性ホジキンリンパ腫に対する自己幹細胞移植後の早期統合療法として、
- 原発性難治性ホジキンリンパ腫に対する自己幹細胞移植後の早期統合療法として、
- 原発性難治性ホジキンリンパ腫に対する自己幹細胞移植後の早期統合療法として、または
- リンパ腫(完全寛解を達成するために失敗します,調査官によって決定されるように); または
- ホジキンリンパ腫が再発し、初期寛解期間が12ヶ月未満であったか、または移植前サルベージ化学療法の開始時に
- 節外の関与があった。
- 原発性難治性ホジキンリンパ腫に対する自己幹細胞移植後の早期統合療法として、
- 未分化大細胞リンパ腫（ALCL）
- 少なくとも一つの以前の多剤化学療法レジメンの失敗後の全身性未分化大細胞リンパ腫（sALCL）。
- CD30+皮膚ALCL.
- ブレントキシマブベドチンは、上記の基準が満たされていない場合、および真菌症fungoidesおよびSezáry症候群を含むがこれらに限定されない他のすべての適応症のために、治験的であり、医学的に必要ではないと考えられている。
参考
Küppers R,Hansmann ML. ホジキン・アンド・リード・スターンバーグの細胞。 Int J Biochem Cell Biol. 2005Mar;37(3):511-7.
Wahl AF,Klussman K,Thompson JD,Chen JH,Francisco LV,Risdon G,Chace DF,Siegall CB,Francisco JA. ら。 抗CD30モノクローナル抗体SGN-30は、in vitroでの成長停止とDNA断片化を促進し、ホジキン病のモデルにおける抗腫瘍活性に影響を与えます。 ２ ０ ０ ２年７月１日；６ ２（１ ３）：３ ７ ３ ６−４ ２．
Francisco JA,Cerveny CG,Meyer DL,Mixan BJ,Klussman K,Chace DF,Rejniak SX,et al. cac10vcMMAEの有効で、選択的なantitumorの活動の反CD30monomethyl auristatin Eの共役。 血だ 2003Aug15;102(4):1458-65. 2003年（平成24年）に廃止された。
bai R,Pettit GR,Hamel E.Dolastatin10は、海洋動物由来の強力な細胞増殖抑制ペプチドである。 チューブリン重合の阻害はビンカアルカロイド結合ドメインを介して媒介した。 バイオケムファーマコール 1990Jun15;39(12):1941-9.
Seattle Genetics,Inc(Bothell,WA)。 2014年11月。写真:ブレントキシマブベドチン(SGN35)包装イラスト1.0:ブレントキシマブベドチンの構造Courtesy:Seattle Genetics,Inc. イラスト2.0:回路図ブレントキシマブベドチン. 礼儀EMEA/人間の使用のための医薬品のための委員会(CHMP). 許可を得て使用されます。
- 原発性難治性ホジキンリンパ腫に対する自己幹細胞移植後の早期統合療法として、