Cohen syndrom (Online Mendelian Inheritance In Man (Omim) entry number 216550) er forårsaket av en autosomal recessiv (AR) mutasjon av vacuolar protein sortering 13 homolog B (VPS13B, også referert TIL SOM COH1) gen på kromosom 8q22.2. VPS13B er et transmembranprotein som antas å fungere i vesikkelmediert transport og sortering av proteiner i cellen og spiller en rolle i utviklingen og funksjonen til øyet, hematologisk system og sentralnervesystemet. Karakteristiske kliniske trekk Ved Cohen syndrom er godt beskrevet og involverer flere systemer som omtalt nedenfor .
Perinatal
i Den første rapporten Av Cohen et al. to av de tre pasientene hadde redusert fosteraktivitet . Dette har vært et konsekvent funn med så mange som 50% av pasientene som har redusert fosteraktivitet . De fleste barn er født på sikt, men fødselsvekt og lengde er ofte i 10. til 25. persentil . Hypotoni kan være en tydelig funksjon i barndommen og kan forårsake betydelig pust og mateproblemer . Noen forfattere har rapportert et høyt gråte muligens sekundært til laryngeal abnormiteter, som det som er sett i 5p delesjon (Cri-du-chat) syndrom .
Vekst
mens lav fødselsvekt og kort statur kan være til stede, er de ikke viktige funksjoner. Truncal fedme kan utvikle seg i tenårene. Det har blitt foreslått at begrepet » fedme «erstattes med» unormal avkortet fettfordeling » da disse pasientene ofte har økt midjeomkrets, men en normal kroppsmasseindeks (BMI) . Funksjonelle studier har vist at økt fettakkumulering hos pasienter Med Cohen syndrom skyldes økt tilbøyelighet til pre-adipocytter som mangler VPS13B for å skille seg til fettlagrende celler . En økt respons av celler til insulin i tidligere stadier av differensiering fører til et akselerert uttrykk for spesifikke adipogene gener .
Utvikling
det er en betydelig forsinkelse i å oppnå motoriske milepæler med evnen til å gå uavhengig som oppstår mellom to til fem år . I tillegg kan det være en språkforsinkelse med de første ordene uttalt mellom ett til fem år. Mange kan ikke snakke i full setning etter fylte seks år . Alle Pasienter Med Cohen syndrom har en viss grad av intellektuell funksjonshemming, med opptil 22% har dyp forsinkelse . Uordnede sosiale interaksjoner, inkludert problemer med å få venner, ved hjelp av ikke-verbal kommunikasjon, forstå andres følelser, og deling er vanlig . Pasienter kan ha problemer med uavhengighet og selvhjelp, selv om berørte personer vanligvis kan spise og bruke toalettet uavhengig . Disse abnormiteter synes å ha en lik overvekt hos menn og kvinner . En munter disposisjon, vennlig personlighet og en høy stemme har også blitt rapportert . Antisosial, voldelig, destruktiv, opprørsk eller upålitelig oppførsel er sjelden . Noen barn Med Cohen syndrom kan også bli funnet å oppfylle diagnostiske kriterier for en autismespektrumforstyrrelse . Initiering av tidlige intervensjonsprogrammer i fysioterapi og ergoterapi for å takle motorforsinkelser og hypotoni, samt tale/språkterapi, er viktig . Mange tilfeller kan kommunisere vellykket gjennom tegnspråk .
Kraniofaciale abnormiteter
et av inklusjonskriteriene for Diagnosen Cohen syndrom er de «typiske ansiktsegenskapene», inkludert mikrocefali, nedskårne palpebralfissurer, bølgeformede palpebralfissurer, hypertelorisme, tykke øyenbryn, tykt buskete hår, lav hårlinje, lange og tykke øyenvipper, veldig kort filtrum, fremtredende øvre sentrale snitt, åpen munnutseende på grunn av en kort overleppe, maksillær hypoplasi, mikrognati, høy og smal gane, fremtredende roten av nesen, Oppsvulmede Nesetippen, og tykke og dårlig brettet øreflippene eller liten eller fraværende lobules av ører .
Tannsett
i tillegg til de karakteristiske fremtredende øvre fortenner, pasienter kan ha en tidlig periodontal sammenbrudd, omfattende alveolar bentap, og ofte havn antatte patogener mer sannsynlig å være assosiert med periodontitt . En kritisk bekymring hos pasienter Med Cohen syndrom er muligheten for en vanskelig luftvei forårsaket av karakteristiske kraniofaciale deformiteter og fremtredende øvre snitt. Under prosedyrebedøvelse kan det være forsiktig å ha utstyret til å håndtere en vanskelig luftvei og en otolaryngolog tilgjengelig for å gi en kirurgisk luftvei om nødvendig .
Oftalmologisk
det er progressiv forverring av synet gjennom livet, med tidlig utbrudd av progressiv høyverdig nærsynthet, som ofte krever korrigerende linser så tidlig som to år. Progressiv innsnevring av synsfelt forverrer visuell funksjon ved det andre tiåret av livet . Mange berørte voksne har betydelig synshemming i en alder av 40 år, selv om total blindhet ikke er vanlig . Myopi er for det meste av brytningstypen på grunn av høy hornhinne og lentikulær kraft, som følge av dysgenese og atrofi av hornhinnen, ciliary kroppen og iris, forårsaker iridial og zonular slapphet og spherophakia . Symptomer og funn I Cohen syndrom ligner retinitis pigmentosa . Andre funn inkluderer spettet pigmentering av retina, mikroftalmi, mikrokornea, strabismus, astigmatisme, grunt fremre kammer, svak pupillær reaksjon, retinal degenerasjon, bull eye makulopati, optisk atrofi, chorioretinal dystrofi, peripapillær atrofi, kortikale linse opasiteter, linse subluxation, innsnevrede synsfelt, exophthalmos, keratokonus, nyctalopia, ned skrå palpebrale sprekker, ptosis og coloboma . Selv om sjeldne, akutt trangvinkelglaukom har også blitt rapportert . Retinal dystrofiske endringer er progressive, og til slutt kan visjonen være begrenset til å telle fingre og lysoppfattelse . Elektroretinogrammer viser ofte dempede eller slukkede responser . Tidlig korreksjon av synsfeil, som briller for å korrigere brytningsfeil eller strabismus, har en positiv effekt på utviklingen . Det er imidlertid ingen tilgjengelig effektiv behandling for å stoppe utviklingen av pigmentær retinopati. Pasienter bør ha periodiske og detaljerte oftalmologiske undersøkelser for å evaluere for brytningsfeil eller retinal dystrofi.
Hematologisk
Leukopeni, spesielt nøytropeni, er et vanlig trekk Ved Cohen syndrom. Alvorlig medfødt nøytropeni (SCN) er ofte tilstede fra fødselen og er mild til moderat, ikke-syklisk og ikke-dødelig . Pasienter kan reagere på bakterielle infeksjoner med nøytrofil leukocytose . SELV OM SCN kan være uten alvorlige bakterielle infeksjoner, kan andre pasienter ha tilbakevendende infeksjoner, aphthous ulcers og kronisk eller tilbakevendende gingivitt . Benmargcellularitet er vanligvis normal eller økt. De Ravel et al. beskrevet en pasient med antatt Cohen syndrom og asymptomatisk vedvarende trombocytopeni; dette funnet er imidlertid ikke beskrevet andre steder i litteraturen . Hyperkoagulerbarhet med mangelfull protein C, protein s og antitrombin III komplisert ved alvorlig trombose har blitt beskrevet i to søsken; imidlertid ble Diagnosen Cohen syndrom ikke fast etablert ved molekylær testing i denne rapporten . Nøytropeni kan korrigeres ved bruk av rekombinant human granulocyttkolonistimulerende faktor (rHG-CSF). Bruk av rHG-CSF vil være berettiget hos pasienter MED SCN og tilbakevendende infeksjoner og / eller tilbakevendende aftøse sår. Disse individene trenger også serielt absolutt nøytrofiltall (ANC) for å overvåke nøytropeni .
Gastrointestinal
Matevansker som nyfødte er rapportert hos så høye som 75% av pasientene .
Muskuloskeletale
de fleste pasienter med Cohen syndrom har slanke hender og føtter. Hypotoni blir ofte først lagt merke til i nyfødtperioden, men blir tydelig ved ett års alder. Spasticitet kan utvikle seg på et senere stadium . Ulike andre muskel-og skjelettdeformiteter kan ses, inkludert cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, kyphos, skoliose, ligamentslapphet og leddhypermobilitet, mange er sekundære til underliggende muskulær hypotoni. Disse pasientene kan også ha enkle tverrgående palmar-bretter, thenar og hypothenar hypoplasi, mild syndaktyly, et bredt gap mellom første og andre tær og lumbal lordose . Juvenil revmatoid artritt er også rapportert i forbindelse Med Cohen syndrom .
Nevrologisk
Relativt konsistente trekk hos pasienter inkluderer motorisk inkoordinering eller «klossethet», raske senereflekser og muskulær hypotoni . Cerebellar hypoplasi er også rapportert . En magnetisk resonans imaging (MRI) studie gjort for å utelukke andre årsaker til mental retardasjon kan vise en forstørret corpus callosum, som støtter diagnosen . Kramper og elektroencefalografiske (EEG) abnormiteter er ikke typiske trekk Ved Cohen syndrom, selv om disse har blitt beskrevet i noen tilfeller . Pasienter kan ha lavspente, ikke-irriterende EEGs .
Hjerte
Hjertefeil rapportert Ved Cohen syndrom inkluderer nedsatt venstre ventrikkelfunksjon med økende alder, valvulære defekter (som diskett mitralklaff og mitralregurgitasjon), vaskulære defekter inkludert en utvidet synkende aorta, systolisk bilyd i hjertet, abnormaliteter I ST-segmentet (st-segmentdepresjon, t-bølgeinversjon), essensiell hypertensjon og pulmonal hypertensjon . Pasienter har også en tendens til å ha redusert high-density lipoprotein (HDL) nivåer og ofte oppfyller flere kriterier for metabolsk syndrom .
Endokrine
Forsinket utbrudd av pubertet er typisk . North et al. beskrevet identiske tvilling jenter Med Cohen syndrom med veslevoksne puberteten, selv om dette ikke er typisk . Gonadotropinmangel, veksthormonmangel, insulinresistens, ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og kryptorchidisme er beskrevet . Etter forhøyet fettakkumulering I vps13b-mangelfulle celler, observeres insulinresistens gjennom en reduksjon i fosforylering AV AKT( en proteinkinase), noe som kan forklare nedsatt glukosetoleranse hos Noen Cohen-syndrom-pasienter . Det kan derfor være viktig å overvåke blodtrykk, lipidmetabolismeparametere, fastende blodsukkernivå og glykert hemoglobin (A1C) årlig. Videre kan eldre pasienter ha en unormal glukosetoleranse til tross for relativt normale fastende blodsukkernivåer. Det kan derfor være forsvarlig å utføre orale glukosetoleransetester i ungdomsårene, og hvert femte år derpå.
Genetikk
Cohen syndrom er en autosomal recessiv lidelse først kartlagt Til chediak-Higashi syndrom genet (CHS1) locus av kromosom 8 Av Tahvanainen et al. i 1994 . COH1 (en ortolog AV vps13b-proteinet I Saccharomyces cerevisiae) transkriberes fra 62 eksoner som spenner over et genomisk område på 864 kb og koder for et transmembranprotein det vakuolære proteinet sortering 13 homolog B (VPS13B, COH1) gen på kromosom 8q22.2 . Det oversatte proteinet VPS13B har en molekylvekt på 44,8 kilodaltoner (kDa) som består av 4,022 aminosyrer. VPS13B er et transmembranprotein som antas å fungere i vesikkelmediert transport og sortering av proteiner i cellen og spiller en rolle i utviklingen og funksjonen til øyet, hematologisk system og sentralnervesystemet. VED å danne et fysisk og funksjonelt kompleks med den lille GTPase RAB6 På Golgi-komplekset, samlokaliserer VPS13B med cis-Golgi matriksproteinet GM130 og er integrert for å opprettholde Golgi-kompleksets strukturelle og funksjonelle integritet . VPS13B ble også vist å spille en avgjørende rolle I Golgi proteinglykosylering og i endosomal-lysosomal handel . Mekanismen ved hvilken abnormiteter i dette proteinet fører til fenotypen Av Cohen syndrom er for tiden ukjent.
Cohen syndrom er et sjeldent syndrom over hele verden, men en høyere konsentrasjon har blitt beskrevet i den finske, Japanske, Kaukasiske, Ohio Amish, Libanesiske og Jødiske befolkninger. I sistnevnte gruppe har diagnosen vært kontroversiell. En» Baloch » variant har blitt beskrevet i tre store consanguineous Pakistanske familier . Bred fenotypisk variabilitet har gjort diagnosen Cohen syndrom utfordrende. Det er ingen generell konsensus om diagnostiske kriterier For Cohen syndrom. Horn et al. foreslått tilstedeværelse av minst tre hovedkriterier (intellektuell funksjonshemming, kort statur, hypotoni, mikrocefali, chorioretinal dystrofi og smale hender og føtter) og et mindre kriterium (truncal fedme, nøytropeni, nærsynthet eller ansiktsavvik) for å etablere diagnosen Cohen syndrom . Klinisk anerkjennelse av den karakteristiske ansiktsdysmorfismen er vanskelig før seks års alder . Det er derfor vanskelig å diagnostisere Cohen syndrom hos yngre barn. For å overvinne denne hindringen, Chandler et al. foreslått at i tillegg til betydelige lærevansker, et barn med Cohen syndrom måtte ha minst to av følgende funksjoner: ansikts gestalt, pigment retinopati, eller nøytropeni (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. foreslått at pasienter som har seks av åtte kliniske kriterier (utviklingsforsinkelse, mikrocefali, typisk Cohen syndrom ansikts gestalt, truncal fedme med slanke ekstremiteter, altfor sosial oppførsel, felles hypermobilitet, høy myopi og/eller retinal dystrofi og nøytropeni) kan anses å ha ekte Cohen syndrom . Pasienter som oppfyller fem eller færre kriterier ble ansett å ha «Cohen-lignende syndrom».
mens 22 FORSKJELLIGE vps13b patogene genetiske varianter ble identifisert hos pasienter med «Cohen syndrom», ble ingen vps13b patogene varianter identifisert hos pasienter som bare hadde»Cohen-lignende syndrom». Falk et al. viste at «facial gestalt» alene er en upålitelig indikator På Cohen syndrom, da det kan være betydelig variasjon mellom etniske befolkninger . I motsetning til dette er egenskaper (som retinal dystrofi, progressiv høyverdig nærsynthet, mikrocefali, hypotoni, felles hypermobilitet, intellektuell funksjonshemning og global utviklingsforsinkelse) konsistente hos pasienter Med Cohen syndrom på tvers av etnisiteter og er sterke kliniske indikatorer for å etablere en diagnose . I en studie Av El Chehadeh et al. alle pasienter med vps13b-mutasjoner hadde enten chorioretinal dystrofi eller nøytropeni . Denne studien estimerte Også At Kolehmainen-kriteriene hadde 100% sensitivitet og 77% spesifisitet ved identifisering Av Cohen syndrom.