Hyperdynamisk sirkulasjon I levercirrhose: ikke perifer vasodilatasjon, men ‘splanchnic steal’

Innledning

det er generelt akseptert at levercirrhose er forbundet med en hyperdynamisk sirkulasjon og perifer vasodilatasjon. Oxford Textbook of Medicine beskriver de kliniske egenskapene ved ‘spylte ekstremiteter, begrensende pulser og kapillære pulseringer’ i cirrhose,1 og en hvilende takykardi og systemisk hypotensjon, med eksperimentelle bevis på forhøyet hjerteutgang og redusert total systemisk vaskulær motstand, bekrefter eksistensen av en hyperdynamisk sirkulasjon. I 1988 foreslo Schrier og kolleger2 ‘perifer arteriell vasodilatasjonshypotese’ for å redegjøre for denne hyperdynamiske sirkulasjonen, samt initiering av natrium-og vannretensjon i cirrhose. Mange påfølgende teorier har blitt forklart for å forklare den underliggende mekanismen for denne perifere arterielle vasodilatasjonen. De fleste foreslår produksjon av, eller manglende metabolisering, et sirkulerende vasodilatorstoff som forårsaker redusert vaskulær tone, rekruttering av arteriovenøse anastamoser og systemisk hypotensjon. Ulike kandidatvasodilatorer har blitt foreslått, inkludert nitrogenoksid, eikosanoider, gallsalter, adenosin og takykininer, som substans P og kalsitonin‐genrelatert peptid.3 dette uidentifiserte vasodilaterende stoffet har blitt holdt ansvarlig for natrium-og vannretensjonen forbundet med ascites, på grunn av påfølgende aktivering av det sympatiske nervesystemet, renin‐angiotensin‐aldosteron og vasopressin-systemene. Nitrogenoksid har fått mest oppmerksomhet, 4 selv om det er interessant å merke seg at det er lite tegn på forhøyet basal nitrogenoksidutslipp i perifer sirkulasjon hos pasienter med tidlig eller avansert cirrhose.5-7

Selv om det er en markert reduksjon i total systemisk vaskulær motstand, bestrider vi troen på at levercirrhose er forbundet med perifer vasodilatasjon, og at dette skyldes effekten av et systemisk sirkulerende vasodilatorstoff. Dette er ikke i samsvar med kliniske observasjoner eller eksperimentelle bevis, som har vist lite tegn på perifer vasodilatasjon. Etter vår erfaring har pasienter med avansert cirrhose sjelden ‘spylte periferier og kapillære pulseringer’. Selv om arteriolar vasodilatasjon i form av edderkopp naevi og palmar erytem kan være tilstede, er deres forekomst uforutsigbar og korrelerer ikke med sykdommens alvorlighetsgrad. Termografi viser at pasienter med avansert levercirrhose har kule periferier, med hudpall og dårlig kapillær perfusjon.8 faktisk, i kliniske spørreskjemaer, er pasienter med cirrhosis mer sannsynlig å klage på kalde hender.9 Hemodynamiske målinger viser at mens splanchnic blodstrøm er markert økt, er 10 blodstrømmen signifikant redusert i øvre og nedre limbs11, 12 samt den ekstra splanchnic viscera13 inkludert hjernen.14

Hvordan forklarer vi da funnene av perifer vasokonstriksjon i møte med en hyperdynamisk sirkulasjon? Vi foreslår at høy hjerteutgang og systemisk hypotensjon relaterer seg til den markerte og dysregulerte splanchnic vasodilatasjon som følge av utviklingen av levercirrhose og som følge av portalhypertensjon. Hepatisk fibrose fører til en markert svekkelse av portalblodstrømmen inn i leveren, og maladaptiv splanchnisk vasodilatasjon forsøker å rette opp den tilhørende reduksjonen i hepatisk perfusjon ved å øke blodgjennomstrømningen og trykket i portalveinsystemet. I stedet for å øke perfusjonen i leveren, resulterer imidlertid denne hyperemi og hypertensjon i inkrementell shunting av portalblod inn i systemisk sirkulasjon via porto systemiske sikkerhetsanastamoser. Progressiv sikkerhet shunting forverrer reduksjonen i portalblodstrømmen til leveren, og skaper et sant ‘stjele’ fenomen (Figur 1). Både arteriell og venøs stjele finner sted i denne modellen: arteriell stjele oppstår fra systemisk sirkulasjon i splanchnic arterielle systemet, mens venøs stjele oppstår fra portalvenen tilsig av leveren i porto-systemiske collaterals. Denne sistnevnte stjele blir ekstrem i avansert leversykdom, hvor blodstrømmen i portalvenen kan til og med bli reversert. Dette støttes av korrelasjonen mellom forverret leverfunksjon med økning i hjerteutgang og azygot (sikkerhet) blodstrøm,15 og reduksjon i leverperfusjon.16

de grunnleggende kardiovaskulære konsekvensene av levercirrhose vil derfor synes å skyldes en ‘splanchnic stjele’ hvor progressiv og ubønnhørlig vasodilatasjon av splanchnic sengen oppstår. Homeostatiske mekanismer, inkludert aktivering av nevrohumorale reflekser, forsøker å korrigere disse derangementene og fører ikke til perifer vasodilatasjon, men perifer vasokonstriksjon med redusert vevsperfusjon. Plasmakonsentrasjoner av vasokonstriktormediatorer som katekolaminer, angiotensin II OG endotelin er forhøyet, og fører til økning i perifer vaskulær tone.7,12 faktisk forårsaker systemisk blokkering av det sympatiske nervesystemet eller renin-angiotensinsystemet dyp hypotensjon hos pasienter med cirrhose.17,18 dette indikerer igjen at perifer sirkulasjon er under økt vasokonstriktor tone, til tross for systemisk hypotensjon og en reduksjon i total systemisk vaskulær motstand: homeostatiske mekanismer som forsøker å opprettholde blodtrykket til tross for resistent og vedvarende splanchnisk vasodilatasjon. Dette forklarer også nedsatt pressorrespons på eksogent administrerte vasokonstriktormidler,som noradrenalin OG angiotensin II,19, 20 siden basal vaskulær tone i de ekstra splanchniske sirkulasjonene allerede er økt, og ytterligere stimulering vil ikke kunne gi den samme inkrementelle responsen som observert hos normale friske frivillige.

denne ‘splanchnic steal’ er i samsvar med, og bistår i forklaringen av, den observerte hemodynamiske responsen på to terapeutiske manøvrer som brukes hos pasienter med cirrhose. EN transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPSS) settes inn for å redusere risikoen for variceal blødning ved å lindre portalhypertensjon gjennom økt sikkerhet shunting. Dette forverrer de hemodynamiske forstyrrelsene av cirrhose,21 som fører til økt minuttvolum, reduksjon i hepatisk sinusformet perfusjon og progressiv perifer vasokonstriksjon. I kontrast forårsaker terlipressin, en langtidsvirkende analog av vasopressin, selektiv splanchnisk vasokonstriksjon og brukes til behandling av hepatorenal syndrom.22 Administrasjon av terlipressin forbedrer blodtrykk og nyrefunksjon ved å redusere steal inn i splanchnic sirkulasjon, og avlede blod til systemisk og renal sirkulasjoner.

vi vil derfor foreslå at selv om levercirrhose er forbundet med hyperdynamisk sirkulasjon og lav total systemisk vaskulær motstand, er markert perifer arteriell vasokonstriksjon det dominerende kliniske bildet. Vi hypoteser at disse tilsynelatende motstridende fenomenene reflekterer en ‘splanchnic steal’ – effekt hvor dysregulert splanchnic vasodilatasjon og porto-systemisk shunting induserer en høy hjerteutgangstilstand assosiert med perifer ekstra splanchnic vasokonstriksjon.