OMIM Entry – # 175700-GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY SYNDROM; GCPS

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen på grunn av bevis For At Greig cephalopolysyndactyly syndrom (GCPS) er forårsaket av heterozygot mutasjon I GLI3 genet (165240) på kromosom 7p14.

Mutasjoner I GLI3-genet kan også forårsake Pallister-Hall syndrom (PHS; 146510) og 2 former for isolert polydaktyly: postaksial polydaktyly Type A1 (174200) og preaksial polydaktyly TYPE IV (174700).

det akrokallosale syndromet (200990) viser noe fenotypisk overlapping med GCP.

Greig cephalopolysyndactyly syndrom er preget av frontal bossing, scaphocephaly og hypertelorisme assosiert med pre – og postaksial polydactyly og variabel syndactyly. Fenotypen viser variabel uttrykksevne og kan også inkludere kraniosynostose. Berørte personer har vanligvis normal psykomotorisk utvikling (sammendrag Av Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) beskrev digitale misdannelser og særegne hodeform hos mor og datter. Moren hadde syndaktisk av begge hender. Datteren, av over gjennomsnittet intelligens, hadde polysyndactyly og en særegen hodeskalle form i form av utvidet kranialhvelv som fører til høy panne og bregma, uten tegn på veslevoksne lukking av kraniale suturer. Tommelen og store tær hadde bifid terminal phalanges.

Marshall and Smith (1970) rapporterte en familie med dominerende arv av det de kalte ‘frontodigital syndrom. Intelligens var normalt.

Merlob et al. (1981) rapporterte et kvinnelig spedbarn med postaksial polydactyly av hendene, preaxial polydactyly av føttene, med syndactyly og craniofacial dysmorfisme preget av frontal bossing. Røntgenundersøkelse viste markert avansert bein alder. Det var også bilateral hip dislokasjon. Faren til spedbarnet hadde en høy panne og mild hypertelorisme. Fryns et al. (1981) beskrev uorden i dizygotiske 4 måneder gamle tvillingbrødre og deres far; tvillingene hadde alvorlig kjærlighet, faren mild.

Chudley og Houston (1982) beskrev syndromet i 3 generasjoner av en familie og kanskje ved implikasjon i en fjerde. De kommenterte fenotypisk overlapping med akrocallosalt syndrom(ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) rapporterte 13 berørte personer i 3 slektninger med merkelig ingen mannlig til mannlig overføring. De kommenterte også likhet med akrocallosalt syndrom. Det viktigste kliniske skillet var mental retardasjon, som involverte agenesis av corpus callosum. Legius et al. (1985) foreslått at akrocallosalt syndrom er Det samme Som Greig syndrom.

Marafie et al. (1996) Rapporterte Bedouin far og sønn Med Greig cephalopolysyndactyly syndrom; sønnen hadde den sjeldne foreningen av mild mental retardasjon og dysgenese av corpus callosum. De bemerket at dysgenese av corpus callosum med mild mental retardasjon hadde blitt rapportert hos bare 1 annen pasient MED GCP (Hootnick Og Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) observert at Ansiktsfunksjonene Til Greig syndrom kan være så milde at de ikke skiller seg fra det normale. Derfor foreslo de AT TYPE IV preaxial polydactyly, eller ukomplisert polysyndactyly (174700), som avgrenset Av Temtamy og McKusick (1978), kan Være Greig syndrom.

familien rapportert Av Ridler et al. (1977) som et eksempel på type II syndactyly (186000) var faktisk en familie Med Greig syndrom, som etablert Av Winter (1989), som revisited familien.

Klinisk Variasjon

Gorlin et al. (2001) bemerket at Det er markant variabel uttrykksfullhet Av Greig cephalopolysyndactyly syndrom, og at craniosynostosis har vært sjelden rapportert.

Hootnick and Holmes (1972) rapporterte en far med polysyndactyly og hans sønn med trigonocephaly, polysyndactyly, og agenesis av corpus callosum (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001) betraktet far og sønn rapportert Av Hootnick og Holmes (1972) hadde GCP.

Guzzetta et al. (1996) rapporterte en gutt med trigonocephaly og digitale anomalier, inkludert syndactyly av den tredje og fjerde fingre i begge hender med benete fusjon, bifid tommelen, preaxial polydactyly av tærne, og syndactyly av den første, andre og tredje stråler av føttene. Han hadde også delvis agenesis av corpus callosum, men normal utvikling i en alder av 11 måneder. Guzzetta et al. (1996) diskuterte differensialdiagnosen som inkludert GCPS og Carpenter syndrom (se 201000), Og Fryns et al. (1997) noterte senere fenotypisk overlapping med akrocallosalt syndrom (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et al. (2010) rapporterte 2 urelaterte pasienter med kraniosynostose av metopisk sutur som resulterte i trigonocefali og flere digitale anomalier assosiert med 2 forskjellige heterozygote mutasjoner i GLI3-genet (henholdsvis 165240.0020 og 165240.0021). En pasient hadde full siffer postaksial polydactyly av alle 4 lemmer, mens den andre hadde bilateral komplett kutan syndactyly av tredje og fjerde fingre, duplisering av storåen til høyre med bløtvev syndactyly av tær 2 og 3, og medial avvik av storåen til venstre. Ingen av pasientene hadde strukturelle hjerneanomalier, og begge hadde normal utvikling i henholdsvis 14 måneder og 13 år. Tilstedeværelsen av trigonocefali utvidet fenotypen assosiert MED GLI3-mutasjoner. Kini et al. (2010) rapporterte også et barn Med Greig syndrom og metopisk synostose som følge av EN GLI3-mutasjon. Barnet hadde også taleforsinkelse.

Biesecker (2008) gjennomgikk GCP, og noterte fenotypisk overlapping med akrocallosalt syndrom(ACLS; 200990). Han bemerket at hos pasienter med betydelig fenotypisk overlapping, molekylær diagnostikk er avgjørende for å komme frem til en korrekt diagnose; en mutasjon I GLI3 betegner GCP. Han klassifiserte Pasienten Til Elson et al. (2002), med en fenotype som ikke skiller seg fra akrokallosalt syndrom, som ET TILFELLE AV GCP (se 165240.0013).

Demurger et al. (2015) rapporterte de molekylære og kliniske resultatene fra studien av en kohort på 76 probands med ENTEN EN GLI3-mutasjon (49 MED GCP og 21 MED PHS) eller en stor sletting som omfatter GLI3-genet (6 med GCP). Bare 10 pasienter med GCPS oppfylte alle kliniske kriterier, nemlig preaxial polydactyly, kutan syndactyly, vidt adskilte øyne og makrocephaly. Anomalier av corpus callosum ble funnet hos 9 pasienter, hvorav 7 hadde en avkortende mutasjon i Proteinets c-terminale domene. Makrosomi ble observert hos minst 13% av individer diagnostisert med GCP. Kraniosynostose ble funnet hos bare 2 pasienter, og bekrefter sin sjeldne tilknytning TIL GCPS.

Temtamy og McKusick (1978) studerte en spesielt læreriktig familie der 10 medlemmer av 4 generasjoner i 6 sibships ble påvirket i mønsteret av et fullt penetrant autosomal dominant trekk.

Fryns (1982) dokumenterte variabiliteten og autosomal dominant arv på grunnlag av 7 tilfeller. I 1 familie ble en mor og sønn påvirket.

Gollop og Fontes (1985) beskrev berørt mor og 2 av hennes 3 sønner.

I en analyse av rapporterte tilfeller, Baccichetti et al. (1982) foreslo at sletting av en del av 7p21 kan være kritisk I GCP. Tommerup og Nielsen (1983) beskrev en translokasjon t (3; 7) (p21. 1; p13)segregering gjennom 4 generasjoner i uforanderlig tilknytning TIL GCP. Høy oppløsning cytogenetisk analyse ved Hjelp Av G-og r-banding ikke avdekke noen ubalanse i de berørte kromosomer, heller ikke ble sent replikere mønstre endret. En JENTE med GCP døde med medulloblastom. Sage et al. (1987) utsatte brytepunktene på kromosom 3 og kromosom 7 for molekylærgenetisk analyse. Drabkin et al. (1989) identifiserte 2 SVÆRT nært koblede DNA-sekvenser som flankerte 3; 7 translokasjonsbruddspunktet; ingen rekombinasjon mellom uorden og disse sekvensene ble funnet. En pulserende feltanalyse viste at lidelsen også var knyttet TIL TCRG-locus (se 186970), men Drabkin et al. (1989) fant ingen bevis for kobling TIL EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) rapporterte en berørt gutt som hadde en liten sletting av 7p21. 3-p15. 3. Sammenlignet med andre tilfeller av 7p-sletting, med eller uten kraniosynostose, foreslo de at det kritiske segmentet for kraniosynostose kan være ved 7p21.2 eller den proksimale delen av 7p21.3.

I 7 gcps stamtavler uten kromosomabnormalitet, Brueton et al. (1988) funnet kobling TIL EGFR, som ligger på 7p13-p11 (maksimal lod score på 3,17 ved THETA = 0,0). Hos en pasient Med Greig cephalopolysyndactyly syndrom og sletting av 7p13-p11.2, Rosenkranz et al. (1989) fant molekylær bevis på sletting AV EGFR-genet. EGFR-genene var imidlertid intakte hos en annen pasient med sletting av 7p14. 2-p12.3. Fra tilgjengelige data konkluderte forfatterne at EGFR-genet sannsynligvis er i bånd 7p12.3-p12.1 og GCPS-genet ligger mer distalt i 7p13-p12.3.

Pettigrew et al. (1989, 1991) bekreftet oppdraget til 7p13 ved å studere det sporadiske tilfellet av et 11 måneder gammelt spedbarn med typiske egenskaper, inkludert makrocefali, frontal bossing, syndaktyli, postaksial polydactyly av hendene og preaxial polydactyly av føttene. Kromosomanalyse med høy oppløsning viste et 46,XX, del(7)(p13p14)pat-kromosommønster. Dette var den første rapporten om en interstitiell sletting assosiert Med Greig syndrom. Cytogenetisk analyse av polymorfismer av heterochromatin i pericentromere regionen antydet at det slettede kromosomet var av faderlig opprinnelse. Gjennomgang av kliniske trekk og publiserte rapporter om pasienter med en delesjon som involverer 7p13 viste et tall å ha funksjoner overlappende Med Greig syndrom.

Kruger et al. (1989) rapportert om Tilfeller Av Greig syndrom segregering i en stor slekt over 4 generasjoner. Forstyrrelsen skyldtes gjensidig translokasjon t (6; 7) (q27; p13). En pasient i denne stamtavlen hadde et alvorlig misdannelsessyndrom på grunn av duplisering 7pter-p13. Wagner et al. (1990) studerte 2 pasienter MED GCP og en cytogenetisk synlig mikrodeletion av 7p med genprober som hadde blitt tildelt nær den foreslåtte Greig locus. En pasient viste tap AV TCRG – genklyngen og begge viste hemizygositet FOR PGAM2 (612931). PÅ DEN annen side, HOX-1.4 (HOXA4; 142953) OG IFNB2 (147620) viste normal gendose. Dette antydet AT PGAM2 og GCP er i 7p13-p12.3; TCRG i den distale delen av 7p14.2-p13; OG HOX-1.4 OG IFNB2 distal til 7p14.2. Funnene ekskluderte HOX-1.4-genet fra involvering i patogenesen av GCP.

Kroisel et al. (2001) beskrev 5 pasienter Med Greig syndrom, inkludert 3 ikke-relaterte pasienter og et par monozygotiske tvillinggutter med en de novo mikrodeletion som involverte 7p13. På grunn av den betydelige mangelen på veldefinert klinisk avgrensning av rapporterte pasienter med GCP og mikrodelesjoner som involverer 7p13, fokuserte forfatterne på symptomene som ikke er typisk relatert TIL GCP, som moderat psykomotorisk retardasjon, anfall, muskelfiberanomalier, hjerteanomalier, hyperglykemi og hirsutisme. Deres observasjoner antydet at tilstedeværelsen av en cytogenetisk detekterbar mikrodeletion eller en submikroskopisk sletting av 7p13 bør mistenkes i alle tilfeller av atypiske GCP.

Vortkamp et al. (1991) brukte en kandidatgen tilnærming til å teste den mulige implikasjonen AV GLI3-genet i denne lidelsen, siden GLI3-genet hadde blitt kartlagt til 7p13. Vortkamp et al. (1991) viste at 2 av 3 translokasjoner funnet å være assosiert MED GCP avbryte GLI3 genet. Avbruddspunktene var innenfor den første tredjedel av kodingssekvensen. I den tredje translokasjonen ble kromosom 7 brutt på omtrent 10 kb nedstrøms FOR 3-prime-enden AV GLI3.

hos pasienter Med GCP, Wild et al. (1997) identifiserte heterozygote punktmutasjoner i GLI3-genet (165240.0018 og 165240.0019).

Sobetzko et al. (2000) beskrev et nyfødt spedbarn med en uvanlig kombinasjon av syndactylies, macrocephaly og alvorlig skjelettdysplasi. En historie med digitale anomalier i far og bestefar førte til diagnosen Greig cephalopolysyndactyly syndrom. Skjelettforandringene ble antatt å passe best medfødt spondyloepiphyseal dysplasi (SEDC; 183900), en type ii kollagenforstyrrelse. Molekylær analyse bekreftet tilstedeværelsen av 2 dominerende mutasjoner i spedbarnet: EN GLI3-mutasjon (E543X; 165240.0010), som også var tilstede i far og bestefar, og en de novo COL2A1-mutasjon som førte til en gly973 til arg (G973R; 120140.0031) – substitusjon. Dermed kombinerte denne gutten syndactyly-macrocephaly fenotypen Av Greig syndrom med en alvorlig FORM FOR SED forårsaket av de novo mutasjon i type II kollagen. De diagnostiske vanskelighetene ved kombinasjonen av 2 genetiske lidelser og nytten av molekylær diagnostikk ble godt illustrert.

Debeer et al. (2003) presenterte kliniske og radiologiske funn av 12 pasienter med GCP avledet fra 4 uavhengige familier og 3 sporadiske tilfeller med dokumenterte GLI3-mutasjoner, med særlig vekt på inter-og intrafamilial variabilitet. I en spesielt læreriktig familie der 9 medlemmer av 4 generasjoner kunne studeres klinisk og molekylært, ble en missense mutasjon, R625W (165240.0012) overført og viste et delvis penetrerende mønster. I en gren av familien hoppet GCPS-fenotypen over en generasjon via en normal kvinnelig bærer uten kliniske tegn, og ga bevis på AT GCPS ikke alltid manifesterer full penetrering.

Hurst et al. (2011) studerte 5 sporadiske pasienter med trigonocephaly på grunn av metopisk synostose i forbindelse med pre-og postaksial polydactyly og kutan syndactyly av hender og føtter. I alle 5 barn ble diagnosen GCP bekreftet ved molekylær ANALYSE AV GLI3, som viste heterozygositet for en missense-mutasjon og en nonsensmutasjon hos henholdsvis 2 pasienter, samt 3 komplette gen-slettinger oppdaget av array CGH hos de resterende 3 pasientene. Tre av pasientene hadde blitt henvist med en klinisk Diagnose Av Carpenter syndrom (se 201000), som viser overlappende trekk med GCP, inkludert kraniosynostose og polysyndaktyly; imidlertid var flere funksjoner som ville peke På Snekkersyndrom, som fusjon av koronal-eller lambdoid suturer, høy fødselsvekt, navlestreng og hypogenitalisme hos menn, fraværende hos disse pasientene. Hurst et al. (2011) bemerket også at 1 av disse pasientene hadde hypoplasi av corpus callosum, en funksjon som kunne forårsake forvirring med akrocallosalt syndrom.

VED BRUK AV FISH-og STRP-analyser i studien av 34 pasienter med karakteristika FOR GCP, Johnston et al. (2003) fant at 11 hadde slettinger. Mental retardasjon eller utviklingsforsinkelse var tilstede hos 9 pasienter med slettinger hvor lidelsen ble klassifisert som alvorlig GCP. Disse pasientene hadde manifestasjoner som overlappes med akrocallosalt syndrom. Brytningspunktene for sletting ble analysert hos 6 pasienter med slettinger i størrelse fra 151 kb til 10,6 Mb. Junction fragmenter ble funnet å være tydelig med ingen vanlige sekvenser flankerer stoppunktene. Johnston et al. (2003) konkluderte med at pasienter med GCP forårsaket av store slettinger som inkluderer GLI3, sannsynligvis har kognitive underskudd, og antydet at den alvorlige gcp-fenotypen skyldes sletting av sammenhengende gener.

Johnston et al. (2005) antydet AT GLI3 mutasjoner som forutsier et avkortet funksjonelt repressorprotein forårsaker Pallister-Hall syndrom (PHS; 146510), mens haploinsufficiency AV GLI3 forårsaker GCP. For å teste denne hypotesen screenet de 46 pasienter med PHS og 89 pasienter med GCP for GLI3-mutasjoner. De oppdaget 47 patologiske mutasjoner (blant 60 probands), og når disse mutasjonene ble kombinert med tidligere publiserte mutasjoner, var 2 genotype-fenotype korrelasjoner tydelige. GCP ble forårsaket av mange typer endringer, inkludert translokasjoner, store slettinger, eksoniske slettinger og duplikasjoner, små slettinger i rammen og missense, frameshift/nonsense og spleising mutasjoner. I motsetning BLE PHS forårsaket bare av rammeskift / nonsens og spleising mutasjoner. Blant frameshift / nonsense mutasjoner, Johnston et al. (2005) fant en klar genotype / fenotype korrelasjon. Mutasjoner i den første tredjedelen av genet (fra open reading frame nukleotider 1-1997) forårsaket GCP, og mutasjoner i den andre tredjedelen av genet (fra nukleotider 1998-3481) forårsaket primært PHS. Overraskende var det 12 mutasjoner hos pasienter med GCP i 3-prime tredjedel av genet (etter åpen leseramme nukleotid 3481), og ingen pasienter med PHS hadde mutasjoner i denne regionen. Disse resultatene viste en robust genotype / fenotype korrelasjon FOR GLI3-mutasjoner og støttet sterkt hypotesen om at disse 2 alleliske lidelsene har forskjellige former for patogenese.

Furniss et al. (2007) identifisert en heterozygot nonsensmutasjon i GLI3-genet (R792X; 165240.0016) hos en pasient med GCP. Mutasjonen ble vist å resultere i nonsens-mediert mRNA forfall. Furniss et al. (2007) postulert at den relativt milde fenotypen i denne pasienten, som var mindre alvorlig enn den som ble observert I Pallister-Hall syndrom, kan skyldes nonsensmediert mRNA-forfall som eliminerer en giftig dominerende negativ effekt av et mutantprotein.

Demurger et al. (2015) rapporterte de molekylære og kliniske resultatene fra en studie av 76 probands fra 55 familier som enten hadde en mutasjon I GLI3 (49 MED GCP og 21 MED PHS) eller en stor sletting som omfatter GLI3 (6 MED GCP). De fleste mutasjonene de identifiserte var nye og støttet tidligere rapporterte genotype / fenotype korrelasjoner. Trunkerende mutasjoner i midten av genet resulterte vanligvis I PHS, mens eksoniske slettinger og missense og avkortende mutasjoner andre steder i genet forårsaket GCP.

D. M. Greig, En Skotte, uttalt Sitt navn ‘Gregg ‘(Ferguson-Smith, 1996).

Winter And Huson (1988) gjorde oppmerksom på bevisene for At Greig cephalopolysyndactyly syndrom på både morfologiske og komparative genkartlegging er homologt til musemutanten ‘extra toes’ (Xt) på musekromosom 13. Mønsteret av polydaktyly i de 2 artene er veldig likt, og begge forholdene kartlegger sannsynligvis nær T-gamma reseptor locus (TCRG; se 186970). Vortkamp et al. (1992) rapportert sletting i 5-prime slutten Av Gli3 genet I En Xt mutant, Og Schimmang et al. (1992) rapporterte at uttrykket For Gli3 er redusert i denne mutanten. Hui og Joyner (1993) beskrev de molekylære egenskapene Til Xt-mutasjonen. De fant at mangel på uttrykk For Gli3 i mutantmusen skyldes en sletting i 3-prime-enden av genet. Videre ble strukturer påvirket i musemutanten og i det menneskelige syndrom funnet å korrelere med uttrykksdomener Av Gli3 i musen. Disse funnene støttet sterkt forslaget om at mangel PÅ GLI3-funksjon fører til menneskelige GCP.