Remyelinering aktiveres og reguleres av en rekke faktorer som omgir lesjonssteder som styrer migrasjon og differensiering Av Oligodendrocytforløperceller. Remyelinering ser forskjellig ut fra utviklingsmyelinisering i strukturen av myelin dannet. Arsaker til dette er uklare, men riktig funksjon av axonen gjenopprettes uansett. Kanskje av mest interesse er inhiberings-og forfremmelsesfaktorene i denne fysiologiske prosessen. En måte denne prosessen kan spores er ved å følge forskjellige proteinaktiveringssekvenser som har vist hvor raskt remyelinering begynner etter skade (innen få dager).
Karakteristikker av remyelinerte aksonerrediger
det mest bemerkelsesverdige beviset på at remyelinering har funnet sted på et akson er dets tynne myelinskjede skapt av en oligodendrocyt, selv om årsaken til at den nye myelinskjeden er tynnere forblir uklar. Dette kan kvantifiseres i g-forholdet, forholdet mellom diameteren av selve aksonen og den ytre diameteren av den myelinerte fiberen. Remyelinerte aksoner har en tendens til å ha verdier nærmere 1, noe som indikerer en tynnere myelinskjede enn de myelinerte naturlig. G-ratio forskjellene er mindre tydelig på mindre axons.
Myelin Hylser i CNS.
den tynnere myelin gjenoppretter ikke bare beskyttelse av axonen fra nedbrytning, men gjenoppretter også en raskere ledningshastighet. Ledningshastigheten er imidlertid ikke så sterk som naturlig myelinerte aksoner, Og Nodene Til Ranvier er tilbøyelige til å være bredere, noe som resulterer i mindre dekning i axonen av myelin enn det som er naturlig.
involvert I OPCREDIGER
Oligodendrocyt-Forløperceller, ELLER OPC-Celler, er hovedcellene som er ansvarlige for remyelinering av demyelinerte aksoner. DET er to fysiologiske endringer SOM MÅ skje TIL OPCS for remyelinering å skje. NÅR et signal er sendt at remyelinering er nødvendig, VIL OPC først migrere til skadet axon. Denne prosessen kan signaliseres eller forsterkes av microglia eller astrocytter på det skadede aksonstedet som stimulerer migrerende OPC-veier Derfra, cellene må skille seg fra å være progenitorer til å være pre-oligodendrocytter, deretter premyeliniserende oligodendrocytter, og til slutt modne oligodendrocytter. Disse oligodendrocytene kan da pakke skadede axoner med nye myelinskjeder. Denne prosessen med differensiering gjennom flere faser har mange involverte og direkte veier og faktorer som er nødvendige for å fullføre denne prosessen. Det er lett å helt stoppe remyelinering med feil på en rekke veier.
Forplantningsfaktorerrediger
en av vanskelighetene med å studere remyelinering er mangfoldet av faktorer som spiller en rolle i differensiering av oligodendrocyt-stamfaktorer. Mens noen faktorer fremme og andre hemme, fortsatt noen faktorer som er kjent for å være involvert er ennå ikke forstått nok til å vite om det fremmer, hemmer, eller gjør begge deler. Mange faktorer er dårlig forstått og gjenstand for mye endring som forskning er gjort.
Cytokiner og kjemokinesedit
Cytokiner medierer inflammatoriske responser som fremmer patogen-og ruskklarering, slik at ytterligere vevskader unngås. For mye kan bety celledød, men unnlatelse av å forplante cytokiner i det hele tatt i remyelinering resulterer i mangel på ruskklarering på et skadet aksonsted; denne opphopningen av myelin og oligodendrocytrester har vist seg å hemme differensieringen av Oligodendrocytforløperceller. Spesielt fremmer cytokiner TNFR2 og til slutt TNF-alfa som spiller en nøkkelrolle i OPC-differensiering.
det har også vist seg at kjemokiner er involvert i å lede immunceller til steder av axonlesjoner for å lette betennelse og rusk klaring, samt muligens lede OPCs migrasjon til lesjonssteder. Så da er kjemokiner direkte involvert i både migrasjon og differensiering av Opcer. De spesifikke kjemokinene som er involvert i hver av disse to prosessene er kjent: CXCL12 er relatert til migrasjon og differensiering økes med en økning I CXCR7 og en reduksjon I CXCR4. VED visse demyeliniserende sykdommer HAR CXCL12 vist seg å være redusert, og muligens spille en rolle i demyeliniseringssvikt. Fortsatt mye er å bli undersøkt på dette feltet, som visse chemokines som CXCR2 spiller en rolle i betennelse og reparasjon, men på en ukjent måte over mye kontrovers.
signalveierrediger
LINGO1, en cellereseptor, har blitt foreslått å være involvert i reguleringen av remyelinering. Det antas å hemme ikke bare axonregenerering, men også regulere oligodendrocytmodning ved å hemme OPC-differensiering. Dyrestudier tyder på at NÅR EN LINGO1 hemmes, KAN OPC differensiering og dermed remyelinering fremmes på demyelinerte steder. LINGO1 genuttrykk er også kjent for å aktivere RhoA som også kan spille en rolle i inhibering. Myelin rusk bygge opp kan være ansvarlig for å fremme LINGO1 signalering og generell hemming.
Notch-1-reseptorveien er en annen vei som hemmer differensieringen Av OPCs. Når ligandene Jagged1 og Delta, produsert av axoner, nevroner og astrocytter, stimuleres og bindes til membranen, blir oligodendrocytmodning hemmet. Denne veien kan også legge til rette for migrasjon til tross for differensieringshemming. I noen eksperimenter forårsaket endring av banen slik at differensiering økes en reduksjon i spredning av Opcer. Det kan være andre ligander som enten fremmer eller hemmer effekter når de er festet til Notch – 1-reseptoren.
det Er vist At wnt-β-Catelin-banen også hemmer remyelinering når den er dysregulert i kroppen. Demyeliniserende sykdommer har vist seg å forårsake denne dysreguleringen. Mulige gener involvert i denne banen ER TCF4 og OLIG2 som begge uttrykkes i høye mengder i områder hvor remyelinering har mislyktes fra demyeliniserende sykdommer.
transkripsjonsfaktorerrediger
Genuttrykk kan være den viktigste faktoren for å forstå remyelinisering og kan holde nøkkelen til å forstå hvordan man behandler demyeliniserende sykdommer. OLIG1 har vist seg å være kritisk i utviklingsmyelinisering og kan også være viktig i remyelinering. OLIG2 og TRF4 har også vist seg å være viktige, spesielt ved wnt-β-Catenin, mest sannsynlig ved hemming av remyelinering. NKX2 – 2 er et gen som koder for et protein som kan øke antall Opcer i lave mengder, muligens jobbe med OLIG2 på en eller annen måte for å skille Opcer til modne oligodendrocytter. Som flere gener involvert i remyelinering er funnet og kryssbundet mer vil bli forstått om forfremmelse og hemming.
Androgenreseptor (AR) og testosteronrediger
i en musemodell har det blitt vist at testosteron, som virker GJENNOM AR, er viktig i remyelinering av oligodendrocytter.De samme forfatterne merker AT AR utviklet seg fra et duplisert gen tilfeldigvis med utviklingen av myelin i kjevevirveldyr.
Andre faktorerrediger
det er kjent at når alder øker, er det en reduksjon i effektiviteten (både hastigheten og størrelsen) av remyelinering ved demyelinerte aksoner. Dette er trolig knyttet til nedregulering av visse uttrykte gener med økt alder. Forskningen av dette er spesielt viktig hos eldre hvis myelin og axoner er mer tilbøyelige til å bli degenerert i CNS.
Klasse 3 semaforiner (SEMA3s), opprinnelig identifisert som axonstyringsmolekyler, spiller en rolle i remyelinering. For eksempel modulerer SEMA3s rekruttering av oligodendrocytforløperceller og deres differensiering i oligodendrocytter. I tillegg er SEMA3a kjent for å avvise Schwann-celler.
Vekstfaktorer er aktive polypeptider som styrer differensiering og biologisk vekst i responsive celler. De har vist seg å ha en fremtredende rolle. På grunn av det store utvalget av disse faktorene er det vanskelig å studere spesifikt, men forståelse kan være stor i behandling av demyeliniserende sykdommer. NOEN av faktorene som undersøkes er EGF (som er kjent for å øke myelineringen), IGF-1, PDGF og fgf
Tolllignende reseptorer er også involvert i remyelinering, mest sannsynlig hemmer remyelinering og OPC differensiering. Det finnes en rekke typer av disse reseptorene, men et flertall av dem har en tendens til å øke, spesielt i kroniske stadier av demyeliniserende sykdommer, noe som tyder på at de kan være involvert i remyelineringsfeil.
Mikrorna er ikke godt forstått, men kan spille en mindre eller viktig rolle i remyelinisering. Mikrorna kan ha en rolle i reduksjon AV CD47 som fremmer fagocytose av myelin. Visse microRNAs har vist seg å fremme OPC differensiering ved deres engasjement og vedlikehold av gener som holder OPCs utifferentiert.