An Introduction to Competing Risks Analysis / Revista Española de Cardiología (Engelse uitgave)

inleiding

concurrerende risico ‘ s (Cr) wordt sinds de 18e eeuw erkend als een speciaal geval van time-to-event analyse. Af en toe is werk op statistisch of mathematisch gebied gepubliceerd met nieuwe ontwikkelingen, waaronder de monografie van David en Moeschberger.1 Toen de gegevens uitgebreider, duidelijker en nauwkeuriger werden met betrekking tot de verschillende soorten uitkomsten, dook CR weer op als een cruciaal type analyse binnen time-to-event analyse, noodzakelijk voor een beter begrip van een ziekte. Er moest een verband worden gelegd tussen de wiskundige resultaten en het toegepaste veld. Verschillende auteurs hebben bijgedragen aan het begrip van CR-situaties.2, 3 andere auteurs verbeterde en ontwikkelde technieken en in sommige gevallen beschikbaar kant-en-klare computercode voor Toegepaste statistieken.4, 5, 6

inleiding tot de tijd-tot-gebeurtenis analyse

in veel studies wordt het resultaat in de lengterichting waargenomen. Op deze manier wordt elk subject in de cohort gedurende een periode geobserveerd totdat de gebeurtenis plaatsvindt. De gebeurtenis van belang kan bijvoorbeeld dood, hartaanval, of kankerherval zijn. Het doel van de studie kan zijn om de waarschijnlijkheid van de gebeurtenis voorkomen of de associatie met covariaten van belang, zoals behandeling of subject kenmerken te schatten. De gebruikte statistische analyse wordt time-to-event analyse of soms survival analyse genoemd. De meest gebruikelijke methode om de waarschijnlijkheid van een gebeurtenis te schatten is een niet-parametrische benadering die gewoonlijk de Kaplan-Meier7 (KM) of product limietmethode wordt genoemd. De belangrijkste aanname van de KM – schatting voor overleving is dat de gecensureerde waarnemingen de gebeurtenis zullen ervaren als ze lang genoeg worden gevolgd.

voor de rest van dit artikel zullen de waarschijnlijkheden voor de gebeurtenis worden gegeven in plaats van de waarschijnlijkheid voor vrij-van-gebeurtenis. Bijvoorbeeld, in plaats van kans op overleving, kans op overlijden zal worden gepresenteerd, die kan worden geschat met behulp van de aanvulling van de km estimator: 1-KM.

inleiding tot concurrerende risico ‘ s

het komt niet zelden voor dat een deelnemer aan een studie meer dan één soort gebeurtenis ervaart. Een CR situatie gebeurt wanneer het optreden van een type gebeurtenis verandert het vermogen om de gebeurtenis van belang te observeren. Miyasaka et al.8 een studie uitgevoerd op een community-based cohort van patiënten gediagnosticeerd met atriumfibrilleren tussen 1986 en 2000 in Olmsted County, Minnesota, Verenigde Staten. Het primaire resultaat was het ontstaan van dementie. De mediane follow-up was 4,6 jaar. Andere soorten gebeurtenissen waren beroerte en dood. Van de 2837 individuen met atriumfibrilleren, hadden 299 dementie en 1638 stierven tegen de tijd van de analyse. De aantallen met beroerte worden niet gerapporteerd en worden gecensureerd in de analyse. De conclusie van het onderzoek was dat de incidentie van dementie bij patiënten met atriumfibrilleren vaak voorkomt (10,5% na 5 jaar bij gebruik van de KM-methode). Het voorkomen van beroerte vóór dementie heeft geen invloed op de observatie van dementie en dus is het geen CR-gebeurtenis. Voor het argument negeren we het feit dat meerdere beroertes dementie kunnen veroorzaken. Aan de andere kant, een dood zonder voorafgaande dementie maakt de observatie van dementie onmogelijk. Daarom is overlijden zonder dementie een CR-gebeurtenis voor het eindpunt van dementie. Ook kan een ernstig hoofdletsel als een CR-gebeurtenis worden beschouwd aangezien de gedragsveranderingen van de patiënt de diagnose van zwakzinnigheid onmogelijk zouden kunnen maken.

een subtielere CR-situatie doet zich voor in de studie uitgevoerd door Whalley et al.9 van het belang van echocardiografie. Dit cohort van 228 oudere symptomatische patiënten onderging echocardiografie en werd gevolgd voor cardiovasculaire hospitalisatie of cardiovasculair overlijden. De hypothese was dat de echocardiografie kenmerken voorspellen voor cardiovasculaire gebeurtenis. Het belangrijkste resultaat werd gedefinieerd als de samengestelde maat waaronder cardiovasculair overlijden en/of ziekenhuisopname. Voor dit type van resultaat een dood als gevolg van andere oorzaken dan hart-en vaatziekten is een CR-gebeurtenis en, als zodanig, een patiënt is niet langer het risico van het hebben van een van de gebeurtenissen van belang.

een 3-armig, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werd uitgevoerd in 931 centra en 24 landen om het effect van valsartan vs valsartan+captopril vs captopril alleen (VALIANT)10 op mortaliteit ongeacht de oorzaak te testen. In totaal kregen 14 703 post-myocardinfarctpatiënten met linkerventrikeldisfunctie en/of hartfalen 1:1:1 in de 3 armen. Aangezien een overlijden als een gebeurtenis werd beschouwd, heeft dit soort uitkomst geen CR. De studie ondersteunde de hypothese dat overleving in de 3 armen verschillend was. Gastro-intestinale (GI) bloedingen werden echter geïdentificeerd als een ernstige bijwerking in alle drie de armen. Moukarbel et al.11 bestudeerde de mogelijke factoren die gastro-intestinale bloedingen konden voorspellen. Voor dit eindpunt is overlijden zonder GI-bloeding een duidelijke CR.

steeds meer onderzoekers erkennen de aanwezigheid van CR en de noodzaak van geschikte technieken. Een cohort van 972 patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging tussen 2001 en 2005 werd bestudeerd door Núñez et al.Een van de doelstellingen van de studie was het vinden van factoren die geassocieerd zijn met rehospitalisatie voor acuut hartfalen. Onder de bestudeerde factoren waren diabetes, eerdere geschiedenis van ischemische hartziekte, chronisch nierfalen, het roken geschiedenis, en behandelingsgeschiedenis. De auteurs erkenden de mogelijkheid van CR zoals overlijden vóór rehospitalisatie en gebruikten correct specifieke technieken om rekening te houden met de CR-situatie.

Melberg et al.Onderzocht een cohort van 1234 patiënten met symptomatische coronaire hartziekte Die 2 soorten behandelingen kregen: coronaire bypasstransplantatie (n = 594) of percutane coronaire interventie (n=640). Van de 301 sterfgevallen die tijdens de follow-up werden waargenomen, waren 42,5% cardiale sterfgevallen en de rest waren niet-cardiac sterfgevallen. De auteurs presenteren resultaten voor mortaliteit door alle oorzaken, evenals voor cardiale mortaliteit en niet-cardiac mortaliteit. Zij wijzen erop dat het percentage mortaliteit ongeacht de oorzaak de som is van het percentage cardiale en niet-cardiac mortaliteit dat correct is geschat rekening houdend met de CR. De auteurs benadrukken het belang van het analyseren van elk van de gebeurtenissen van belang in plaats van ze te combineren in een algemene sterfte. Dit onderwerp wordt ook op een meer algemeen niveau toegelicht door Mell en Jeong.14

zoals uit de bovenstaande voorbeelden kan worden afgeleid, is de belangrijkste vraag wanneer CR aanwezig is of het CR moet worden genegeerd en de waarnemingen waarbij CR betrokken is, moet worden gecensureerd of dat CR moet worden verantwoord. Wanneer de CR wordt genegeerd en de cr-waarnemingen worden gecensureerd, wordt de analyse gereduceerd tot een” gebruikelijke ” time-to-event scenario. Vanwege de vertrouwdheid van dit type analyse en de beschikbaarheid van software, veel onderzoekers hun toevlucht tot deze aanpak, zoals blijkt uit de eerdere voorbeelden. Het is echter niet alleen onder statistici2, 15, 16, 17, 18 unaniem eens dat de schatting van de waarschijnlijkheid van gebeurtenis in dit geval de ware waarschijnlijkheid overschat. De volgende natuurlijke vraag is of de modellering binnen deze grenzen kan worden uitgevoerd (CR negeren/censureren). Dit is dubbelzinniger en moeilijker te begrijpen. Hoewel een dergelijke analyse niet zonder waarde kan zijn, is de interpretatie ervan bijna altijd beladen met moeilijkheden. De belangrijkste eis is dat de cr-gebeurtenis (waarvan de observaties werden gecensureerd en vermengd met de ware gecensureerde observaties) onafhankelijk moet zijn van de gebeurtenis van belang. Als dit het geval is, kunnen de resultaten worden geïnterpreteerd als het effect van covariaten wanneer de cr-gebeurtenissen niet bestonden. Deze veronderstelling kan echter meestal niet worden gemaakt en kan niet worden geverifieerd of getest. Concluderend kan worden gesteld dat elke keer dat de cr-waarnemingen worden gecensureerd, de schatting van de waarschijnlijkheid van de gebeurtenis onjuist is en de interpretatie van het effect van covariaten niet duidelijk is vanwege het gebrek aan kennis van de onafhankelijkheid tussen de gebeurtenis van belang en de gebeurtenis van de CR.

wanneer de analyse wordt uitgevoerd rekening houdend met CR (en duidelijk gecodeerd van de gebeurtenis van belang of de censuur) dan is de waarschijnlijkheid correct geschat en de modellering heeft een eenvoudige interpretatie. Er is geen aanname van onafhankelijkheid om de interpretatie te belemmeren. De coëfficiënt van een covariabele zo geschat vertegenwoordigt het effect van die covariabele op de waargenomen waarschijnlijkheden.

verschillende auteurs19, 20 probeerden de twee benaderingen te vergelijken in termen van de kracht van de tests met behulp van simulaties. De onderzoeker moet zich er echter van bewust zijn dat het grootste probleem ligt in de interpretatie van de resultaten. Ongeacht hoe krachtig de tests zijn, moet de analyse de vraag van de studie beantwoorden.

schatting van de kans op gebeurtenis

het is gebruikelijk om de KM-methode toe te passen om de kans op een gebeurtenis te schatten. De typische formule voor de KM schatting is

, waarbij t1t2t3ni het aantal risicopatiënten op tijdstip ti vertegenwoordigt en di het aantal voorvallen op tijdstip ti is.

deze formule kan worden getransformeerd door algebraïsche manipulatie om de waarschijnlijkheid van gebeurtenis uit te drukken als:

in aanwezigheid van CR zijn er ten minste twee soorten gebeurtenissen: de gebeurtenis van belang, geïdentificeerd met subscript e, en de gebeurtenis van het concurrerende risico, geïdentificeerd met subscript c. Kalbfleisch en Prentice introduceerden de formule voor de waarschijnlijkheid van een gebeurtenis van belang in de aanwezigheid van CR:

het is interessant om de relatie tussen (1) en (2) op te merken. Aangezien di het aantal van alle evenementen op ti is, kan het worden opgevat als de som van het aantal evenementen van belang dei en het aantal CR-evenementen dci op tijdstip ti. Als zodanig kan de waarschijnlijkheid van elk type gebeurtenis worden ontleed als:

aldus kan de waarschijnlijkheid van alle gebeurtenissen in de waarschijnlijkheden voor elk type gebeurtenis worden ontbonden.

indien 1 KM wordt gebruikt om de waarschijnlijkheid van een relevante gebeurtenis in de aanwezigheid van CR te berekenen, wordt de overleving van alle gebeurtenissen in Formule 2 vervangen door de KM-raming die uitsluitend op de relevante gebeurtenissen is gebaseerd. Dit zal de resultaten vertekenen, zoals later zal worden getoond. De belangrijkste aanname voor het gebruik van de KM-methode is dat de gecensureerde patiënten, indien lang genoeg gevolgd, uiteindelijk de gebeurtenis zullen ervaren. Echter, wanneer de KM-methode wordt gebruikt in de aanwezigheid van CR, de patiënten ervaren soorten gebeurtenissen anders dan de gebeurtenis van belang worden meestal gecensureerd, hoewel ze niet langer risico voor de gebeurtenis van belang. Bovendien kan de mooie ontleding die in (3) wordt gezien, niet worden uitgevoerd voor de formule van 1 KM.

in toegepaste situaties is het mogelijk dat er verschillende andere soorten gebeurtenissen zijn die niet van belang zijn. In dit geval kunnen alle worden gegroepeerd onder de paraplu van CR gebeurtenissen.

aan de hand van een voorbeeld zal worden aangetoond dat het gebruik van de KM-methode niet geschikt is in aanwezigheid van CR.

beschrijving van het voorbeeld

ter illustratie zal een dataset worden gebruikt om de late effecten van de behandeling van hodgkinlymfoom te bestuderen. Het belangrijkste resultaat is ziekenhuisopname voor hartziekte. De Hodgkin lymfoom is een vorm van kanker die meestal in jonge volwassenen verschijnt. In de vroege stadia is het bijna te genezen, met een totale overleving van 10 jaar van 70%. Aldus, is een cohort van deze patiënten ideaal om de bijwerkingen op lange termijn van behandeling te bestuderen. De hier gebruikte dataset is een subset van een grotere cohort die elders zal worden gerapporteerd. De gegevens worden ook aangepast om onze doeleinden te dienen. Voor de eenvoud hielden we in de gegevens alleen patiënten bij die chemotherapie of bestraling hadden ondergaan, met uitzondering van patiënten met gecombineerde behandeling. Om de cr (overlijden zonder cardiale hospitalisatie) te verhogen, hebben we patiënten van alle stadia opgenomen. Een aantal opvolging en overlijdensdata werden toegeschreven. Vanwege de wijzigingen die aan de gegevens zijn aangebracht, kunnen uit deze analyse geen klinische conclusies worden getrokken. De hier gepresenteerde gegevens verwijzen naar 689 records met 93 harthospitalisaties en 467 sterfgevallen.

de percentages voor cardiale hospitalisatie en voor overlijden zonder cardiale gebeurtenis worden berekend aan de hand van zowel de KM-methode (1) als de cumulatieve incidentiefunctie (CIF) die voor dit doel door Kalbfleisch en Prentice21 is ingevoerd (2).

de Kaplan-Meier methode toegepast op een concurrerende risicosituatie overschat het werkelijke percentage van het voorval

figuur 1 geeft de CIF en 1-KM schattingen voor cardiale hospitalisatie van de groep behandeld met chemotherapie alleen. De breuklijn die overeenkomt met de ramingen van 1 KM ligt boven de vaste lijn die overeenkomt met de CIF-ramingen. Wiskundig kan worden aangetoond dat 1-KM altijd de waarschijnlijkheid van de gebeurtenis overschat. Een veel voorkomende misvatting is dat 1-KM schattingen correct zijn als de twee gebeurtenissen onafhankelijk zijn. De onafhankelijkheid tussen gebeurtenissen is altijd op zijn best twijfelachtig, maar zelfs wanneer de gegevens worden gesimuleerd als onafhankelijke gebeurtenissen, het verschil tussen de CIF-schattingen en de 1-KM bestaat. De grootte van het verschil is afhankelijk van het aantal gebeurtenissen, zowel voor gebeurtenissen van belang en de cr gebeurtenissen. In Miyasaka et al.De incidentie van dementie na 5 jaar bij gebruik van de KM-methode was 10,5%. Het aantal CR (sterfgevallen) was ongeveer driekwart van het totale aantal gebeurtenissen, wat erop wijst dat hun schatting veel groter kan zijn dan wat wordt waargenomen.

figuur 1. Cumulatieve incidentiefunctie vs 1-Kaplan-Meier schattingen.. CIF, cumulatieve incidentiefunctie; KM, Kaplan-Meier.

de cumulatieve Incidentiefunctie verdeelt de kans op een voorval (cardiale hospitalisatie of overlijden) in de samenstellende waarschijnlijkheid

algebraïsch is dit aangetoond in (3). Echter, voor een dieper begrip van hoe het werkt, zal grafisch worden getoond dat van de waarschijnlijkheid van alle gebeurtenissen een deel deelneemt aan de CIF voor een gebeurtenis en de andere aan de CIF voor de andere gebeurtenis. Figuur 2A toont de waarschijnlijkheid van een gebeurtenis: cardiale hospitalisatie of overlijden zonder cardiale hospitalisatie. Figuur 2B bevat alleen de curve tussen 10,7 en 10.85 jaar, zodat de stappen zichtbaar zijn. Op elke trede is er een cirkel. De open cirkels verschijnen op de stappen waarin een overlijden werd waargenomen, terwijl de vaste cirkels op de stappen staan waarin een harthospitalisatie plaatsvond. De stappen met vaste Cirkels nemen deel aan de CIF voor de cardiale hospitalisatie in Paneel C en degenen met open cirkels nemen deel aan de curve voor de dood in Figuur 2D. zo zal elke stap bijdragen aan de waarschijnlijkheid van de gebeurtenis die het veroorzaakt. Op deze manier is de waarschijnlijkheid van alle gebeurtenissen op elk moment de som van de waarschijnlijkheid van de gebeurtenis van belang en de waarschijnlijkheid van CR. Merk op dat de laatste 3 panelen (figuur 2B-D) hetzelfde tijdvenster tonen en dezelfde lengte hebben voor de y-as, zodat de grootte van de stappen ertussen vergeleken kan worden. Tabel 1 toont deze kansen op 1, 2, 3, 4 en 5 jaar.

Figuur 2. De verdeling van de waarschijnlijkheid van alle gebeurtenissen in de samenstellende waarschijnlijkheden. A. de kans op cardiale hospitalisatie of overlijden. B. de kans op cardiale hospitalisatie of overlijden alleen voor de tijd 10.70-10.85 jaar. De vaste cirkels geven de cardiale hospitalisatie aan en de open cirkels staan voor sterfgevallen zonder cardiale hospitalisatie. C. De kans op cardiale hospitalisatie in het venster van de tijd 10.70 -10.85 jaar. D. de kans op overlijden zonder cardiale ziekenhuisopname in de tijd 10.70-10.85.

Tabel 1. De waarschijnlijkheid voor een gebeurtenis Is de som van de samenstellende waarschijnlijkheden.

omdat de 1-KM overschat de kans op een gebeurtenis, als we proberen om de 1-KM schattingen voor cardiale hospitalisatie toe te voegen aan de 1-KM voor de dood zouden we een veel hoger percentage dan de kans op een gebeurtenis te verkrijgen. In sommige gevallen is het verkregen aantal zelfs groter dan 1, wat bewijst dat in de aanwezigheid van CR, 1-KM schattingen zijn zelfs niet waarschijnlijkheden.

schat de cumulatieve Incidentiefunctiemethode inderdaad de juiste waarschijnlijkheid van het voorval?

voor dit doel werd een dataset van 500 records zodanig gesimuleerd dat er vóór 5 jaar geen censuur plaatsvindt en er 2 soorten gebeurtenissen zijn: type 1 en 2. Tabel 2 toont voor elk type gebeurtenis het aantal waargenomen tot dat moment in de tijd, de ruwe snelheid, en de CIF schatting, die precies gelijk zijn. Gelijkheid gebeurt alleen als er tot op dat moment geen gecensureerde observaties zijn. In de aanwezigheid van gecensureerde waarnemingen binnen de gerapporteerde jaren is de gelijkheid niet van toepassing en de juiste manier om de waarschijnlijkheid te schatten is het CIF en niet het ruwe percentage.

Tabel 2. De waarschijnlijkheid van de twee soorten gebeurtenissen wanneer er tot 5 jaar geen Gecensureerde waarnemingen zijn.

CIF, cumulatieve incidentiefunctie.

om de waarschijnlijkheid van een gebeurtenis in aanwezigheid van CR te berekenen, moet men de methode gebruiken die door Kalbfleisch en Prentice is geïntroduceerd, gewoonlijk de cumulatieve incidentiecurve genoemd.

modellering

een belangrijk aspect in een analyse is het testen van het verband tussen een covariante en de gebeurtenis van belang, hetzij alleen, of aanpassing voor andere factoren. Bij afwezigheid van CR wordt dit routinematig bereikt door gebruik te maken van het Cox proportional hazards (Cox PH) model.22

in aanwezigheid van CR heeft het Cox PH-model geen eenvoudige interpretatie. Als de tijd tot de 2 soorten gebeurtenissen als onafhankelijk kan worden beschouwd, kunnen de resultaten worden geïnterpreteerd als het tonen van het effect in de situatie waarin CR niet bestaat. Echter, de veronderstelling van onafhankelijkheid kan zelden worden gemaakt of getest en dus de resultaten van Cox PH model zijn meestal niet interpreteerbaar.

fijn en grijs Model

fijn en Grijs6 (F&G) wijzigden het Cox PH-model om de aanwezigheid van CR mogelijk te maken. De technische wijziging bestaat erin de CR-waarnemingen in de risicoset te houden met een afnemend gewicht. Op deze wijze modelleert de methode F&G De gevaren van subdistributie. Het aan de hand van het F&G-model geschatte effect toont de huidige en reële verschillen tussen de behandelingsgroepen in termen van Ratio ’s voor de risico’ s van subdistributie. De aanname van proportionaliteit van gevaren is nog steeds een vereiste, maar het verwijst natuurlijk naar de risico ‘ s van subdistributie. Het F&G-model kan rekening houden met tijdsafhankelijke coëfficiënten om de niet-proportionaliteit van gevaren te modelleren. Dit model kan worden toegepast op zowel de gebeurtenis van belang (cardiale hospitalisatie) of de CR (overlijden).

de Cox PH-en F&G-modellen werden toegepast op de dataset Hodgkinlymfoom om de behandelingsoptie van chemotherapie Versus bestraling te testen. Voor dit voorbeeld (Tabel 3) verschillen de resultaten van de Cox PH en de F&G modellen aanzienlijk (eerste 2 rijen). Zoals hierboven vermeld, zijn de pH-resultaten van Cox niet interpreteerbaar en kunnen ze niet worden gebruikt. De tweede rij toont aan dat er meer cardiale ziekenhuisopnames onder de stralingsgroep en de derde rij toont meer sterfgevallen onder de chemotherapiegroep. Figuur 3 toont deze resultaten grafisch. Het is mogelijk dat chemotherapie alleen werd gegeven aan patiënten met een meer gevorderde ziekte, en deze patiënten hadden ook meer kans om te sterven aan hun kanker. Aan de andere kant werd bestraling alleen waarschijnlijk al gegeven aan patiënten in een vroeg stadium die langer leefden na de diagnose Hodgkinlymfoom. Deze patiënten hadden meer kans om late bijwerkingen zoals hartziekte te ontwikkelen.

Tabel 3. Het Effect van de behandeling wanneer Cox proportionele risico ‘ s en fijne en grijze modellen worden gebruikt.

BI, betrouwbaarheidsinterval; Cox PH, Cox proportional hazards model; F&G, Fine and Gray model; HR, hazard ratio.
de hazard ratio ‘ s tonen de toename van de gevaren voor de stralingsgroep in vergelijking met de chemotherapiegroep.

Figuur 3. Het effect van de behandeling voor cardiale hospitalisatie en voor de dood.

zoals uit dit voorbeeld blijkt, is de interpretatie van de resultaten een werk van samenwerking tussen de statisticus en de clinicus die een grondige kennis van de ziekte heeft.

de aanwezigheid van CR bemoeilijkt zowel de analyse als de interpretatie van de gegevens. Om de lezer in staat te stellen de resultaten correct te interpreteren, moeten de auteurs details over de waargenomen gebeurtenissen opnemen, ook al lijken ze op het eerste gezicht misschien niet belangrijk. Daarom moeten de auteurs, wanneer het eindpunt in de loop van de tijd wordt waargenomen, de gebeurtenis van belang omvatten, of er de mogelijkheid van CR is, hoeveel patiënten een van dit soort gebeurtenissen ervaren, en de duur van de follow-up. In aanwezigheid van CR is het informatief om zowel de analyse voor het evenement van belang als de analyse voor CR op te nemen, omdat ze elkaar aanvullen en de resultaten kunnen helpen interpreteren.

de logistieke benadering

laten we eerst aannemen dat we in het kader van no CR zijn. Wanneer verwacht wordt dat de uitkomst binnen een kort interval (bijvoorbeeld 1 jaar) zal plaatsvinden, is de tool van keuze voor veel onderzoekers logistieke regressie. Dit is passend als elk individu in de cohort de minimale follow-up heeft, in dit geval 1 jaar. In feite zal de schatting voor 1-jaarsterfte samenvallen met de schatting van 1-KM. Het temporale cut-off punt moet hetzelfde zijn voor elk individu in de cohort. Daarom, als de uitkomst van de rente is 1-jaar sterfte en 1 individu in de cohort sterft na 1 jaar en 2 dagen, die persoon moet worden beschouwd als “geen gebeurtenis na 1 jaar.”Dit kan het aantal gebeurtenissen verminderen, wat zich vertaalt in een minder dan ideale analyse wanneer veel waargenomen gebeurtenissen plaatsvinden na het cut-off punt.

dezelfde basisregels zijn van toepassing wanneer CR aanwezig is. Alle individuen in de cohort moeten de minimale follow-up hebben gekozen als het tijdslimiet, en die cut-off moet gelden voor iedereen in de cohort. De coëfficiënten en p-waarden zullen over het algemeen dezelfde boodschap geven, maar zullen niet precies hetzelfde zijn voor de logistieke regressie in vergelijking met het F&G-model. In de eerste plaats vertegenwoordigt de coëfficiënt in logistische regressie de log van de odds ratio, terwijl het in F&G model de log is van de ratio van de risico ‘ s subdistributies. Bovendien worden in de logistieke analyse niet alle gebeurtenissen gebruikt en wordt natuurlijk een ander model gebruikt.

vermogensberekening

wanneer de maat time-to-event is, bestaat de vermogensberekening uit twee fasen. De eerste stap is het berekenen van het aantal gebeurtenissen die nodig zijn om een specifieke effectgrootte te detecteren. Vervolgens wordt het aantal patiënten berekend dat nodig is om dat aantal gebeurtenissen waar te nemen. In de vorige paragrafen werd benadrukt dat wanneer CR aanwezig is het niet mogelijk is om alle gebeurtenissen van belang te observeren als gevolg van het optreden van CR. Aangezien het aantal gebeurtenissen centraal staat bij de berekening van het vermogen, moet er extra op worden gelet dat er rekening wordt gehouden met CR. Als de CR niet in aanmerking worden genomen, dan zal de studie worden ondergedompeld en daarom waarschijnlijk niet succesvol (en mogelijk onethisch).

SOFTWARE

de open source R-software op de CRAN-site (het uitgebreide R-Archiefnetwerk) (http://cran.r-project.org/) biedt een pakket (cmprsk) geïmplementeerd door Dr. Robert Gray met de nodige tools voor een volledige analyse accounting voor CR. Zo kon men waargenomen waarschijnlijkheidsgrafieken voor de gebeurtenis van belang en een p-waarde verkrijgen die op de test van Gray wordt gebaseerd, die een gewijzigde logranktest voor CR situatie is. Binnen het pakket is er ook een functie voor het modelleren met behulp van de F&G benadering. Luca Scruca verbeterde de uitvoerlevering van de modelleringsfunctie voor een eenvoudiger lezen door in het pakket een samenvatting-typefunctie op te nemen. Het model heeft de mogelijkheid om de proportionaliteit van gevaren te controleren, en termen voor tijdsafhankelijke coëfficiënten kunnen worden opgenomen. De code is niet geschikt voor linker-of clustergegevens. De linker afkappen zou nuttig zijn voor de analyse van meerdere/terugkerende gebeurtenissen per patiënt of voor de analyse van case cohort. Er werd een code voor case-cohortstudies ontwikkeld (Pintilie et al.23) en kan bij de auteurs worden verkregen. Zhou et al.Het F&G-model is uitgebreid met gestratificeerde gegevens en er is ook een versie voor clustergegevens. Op dit moment kan de code worden verkregen van de auteurs voor beide gevallen, maar het is waarschijnlijk dat het zal worden voorgelegd aan CRAN.

STATA 11 heeft onlangs het F&G-model geïmplementeerd. Men moet zich ervan bewust zijn dat de grafieken verkregen met behulp van STATA zijn voorspellend in plaats van waargenomen waarschijnlijkheid grafieken. Er zijn twee voorbehouden wanneer voorspelde curves worden gebruikt: a) de lijnen zullen altijd lijken alsof de proportionaliteit van de gevaren is voldaan, en B) het aantal stappen in elke curve zal groter zijn dan het aantal gebeurtenissen in elke subgroep, waardoor de indruk wordt gewekt dat er meer gebeurtenissen zijn dan er werkelijk zijn.

conclusies

de beschikbaarheid van grote datasets met volledige follow-up voor verschillende eindpunten neemt voortdurend toe. Er is ook een toenemende behoefte aan analyses die betrekking hebben op een precies eindpunt zoals overlijden door hartfalen of ziektecontrole of controle van lokale ziekte. Al deze eindpunten kunnen mogelijk CR hebben. Daarom is het van essentieel belang dat het CR vanaf de ontwerpfase tot de interpretatie van de resultaten in aanmerking wordt genomen. Hoewel het Cox PH-model een beperkte waarde kan hebben wanneer de onafhankelijkheid wordt overwogen, zijn de KM-schattingen niet correct en kunnen ze niet worden geïnterpreteerd. Daarom moeten specifieke technieken zoals CIF-en F&G-modellen die in R en gedeeltelijk in STATA beschikbaar zijn, worden toegepast.

belangenconflicten

geen aangegeven.