De ontwikkeling van Ido—remmers vertoont nieuwe tekenen van leven bij Tumortypen

in de voortdurende zoektocht naar nieuwe immunotherapieën die de werkzaamheid van immune checkpoint inhibitors (ICIS) zouden kunnen evenaren of overtreffen, waren geneesmiddelen gericht op IDO1—een belangrijk enzym in het tryptofaanmetabolisme-een belangrijke focus in de afgelopen jaren.

Lead candidate epacadostat leek een significant potentieel te bieden in combinatie met de PD—1-targeting ICI pembrolizumab (Keytruda), en Incyte Corporation ontwikkelde het regime snel in Fase III klinische onderzoeken.1

andere farmaceutische bedrijven duiken ook in het veld. Een ander succesverhaal van immunotherapie verscheen op handen tot de mislukking van de ECHO-301 proef die de combinatie van epacadostat en pembrolizumab2 testte schokgolven door het veld stuurde.

na deze negatieve resultaten nam Incyte een voorhamer mee naar zijn IDO-inhibitor-programma, waardoor de inschrijving in een groot deel van de lopende pivotal trials werd stopgezet.3 De angst verspreidde zich. Bristol-Myers Squibb ondernam een volledige herziening van haar IDO-inhibitor-programma,4-6, en het was de laatste nagel aan de doodskist voor een voorlopige IDO-samenwerking tussen Genentech en NewLink Genetics, een alliantie die de afgelopen jaren zelf tegenslagen had geleden.7,8

de ECHO-301-studie kan dienen als een waarschuwing tegen overhaaste klinische testen van een agens met beperkte en suboptimale preklinische gegevens. Sommige onderzoekers hebben betoogd dat deze kanttekeningen moeten worden overwogen “bij het afwegen van de implicaties van deze ene studie tegen het totale potentieel” van middelen die IDO en TDO remmen, een ander tryptofaan-kataboliserend enzym. Het snelle tempo van klinische ontwikkeling kan ten koste zijn gegaan van een grondig begrip van deze hoogst complexe weg en zijn genuanceerde rol in kankerontwikkeling.9

deze moeilijkheden hebben echter de nieuwkomers op het terrein niet afgeschrikt. Verschillende bedrijven ontwikkelen ido1-remmers met een nieuw werkingsmechanisme.10-12

duale remmers van IDO1 en TDO worden ook ontwikkeld om functionele redundantie tussen deze enzymen aan te pakken, een potentieel resistentiemechanisme tegen ido1-remming. Andere studies onderzoeken alternatieve manieren om de bredere route van tryptofaanmetabolisme te richten die IDO1 reguleert.9

figuur. De rol van IDO1 in het tumormicromilieu 17 (Klik om te vergroten)

het gebruik van een essentieel aminozuur

Tryptofaan is de zeldzaamste van de essentiële aminozuren—de aminozuren die via het dieet moeten worden verkregen—en als zodanig is het metabolisme ervan strak gereguleerd.Er zijn verschillende biochemische routes betrokken bij de tryptofaanafbraak, maar de kynurenine (Kyn) route overheerst, waarbij tryptofaan wordt omgezet in biologisch actieve metabolieten, waaronder de gelijknamige KYN.13-17

de snelheidsbeperkende stap in deze pathway omvat verschillende heem-bevattende metalloenzymes: IDO1, of indoleamine 2,3 – dioxygenase 1; De nauw verwante IDO2; en TDO, of tryptofaan 2,3-dioxygenase. Alle 3 enzymen katalyseren dezelfde reactie, maar in verschillende weefseltypes. TDO komt het meest tot expressie in de lever en is de belangrijkste mediator van hepatisch tryptofaanmetabolisme. IDO1 heeft een breder expressiebereik dan TDO en IDO2 en herkent naast tryptofaan andere indoolbevattende substraten. IDO2 is ook veel minder goed bestudeerd dan de andere enzymen.13-18

IDO-en TDO-expressie wordt gereguleerd door een reeks voedings-en ontstekingssignalen. TDO kan door tryptofaan, cholesterol, prostaglandine E2, en anderen worden geactiveerd, terwijl de regelgevers van IDO-activiteit interferon gamma, interleukine 6, en de factor alfa van de tumornecrose omvatten.13-17

IDO-gemedieerde tryptofaandepletie heeft 3 belangrijke downstream effecten. Eerst, activeert het algemene controle niederepressible 2 (GCN2), een serine/threoninekinase dat aminozuurdeficiëntie en phosphorylates eukaryotic translation initiation factor 2 alpha detecteert, leidend tot verminderde eiwitproductie en veroorzakend apoptose van effector t (teff) cellen.13-17

ten tweede remt het IDO-gemedieerde tryptofaanmetabolisme een hoofdregulator van het metabolisme, mTOR, die zich voedt met een netwerk van aminozuursensoren, wat de cel aangeeft dat de beschikbare hoeveelheid tryptofaan laag is. Ten derde en laatste, activeert het de aryl koolwaterstofreceptor (AhR), een transcriptiefactor die de functie van een overvloed van immune cellen controleert. Door de complexiteit te vergroten, kan AhR zelf IDO1 activeren, zowel direct als indirect, waardoor een positieve terugkoppelingstrap13-17 (figuur 17) tot stand komt.

IDO ‘ s immunosuppressieve rol

verhoogd tryptofaanmetabolisme bij gevorderde kankers werd voor het eerst waargenomen in de jaren 1950,19 maar dit bleef een relatief obscure observatie totdat IDO werd gekoppeld aan immunosuppressie, wat suggereert dat kankercellen deze immunosuppressieve activiteit kaapten om immuundetectie te vermijden.13,18

IDO1-overexpressie is nu waargenomen bij vele tumortypen.20,21 het is gevonden om onder de controle van BIN1 te zijn, een proteã ne van het tumorontstoringsapparaat dat algemeen in kanker wordt verzwakt, onthullend één van de mechanismen van verhoogde uitdrukking IDO1 in tumors.13,17

bovendien wordt IDO1 niet alleen uitgedrukt door kankercellen, maar ook door stromale, endotheliale en immuuncellen van het tumormicromilieu. IDO2 en TDO zijn ook getoond om overexpressed in sommige kanker te zijn, en IDO1 en TDO kunnen in een substantieel deel van tumors mede worden uitgedrukt.9,13,22

ido1-expressie heeft uiteenlopende effecten op verschillende immuuncellen, waaronder het blokkeren van de activering van teff-cellen, het stimuleren van de activering van regulerende T-cellen en het remmen van de functie van natural killer-cellen, naast het bevorderen van de differentiatie van tolerogene dendritische cellen en de activering en uitbreiding van myeloïde-afgeleide suppressorcellen. Gezamenlijk bevordert dit een zeer immunosuppressieve lokale omgeving.15,16,18

tabel. IDO-remmers in klinische ontwikkeling (Klik om te vergroten)

Ontwikkelingshellingen

Indoximod werd de eerste IDO-remmer die klinisch werd getest.

in een Fase II-onderzoek bij 135 patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom werd indoximod gecombineerd met gemcitabine en nab-paclitaxel (Abraxane). Bij 104 patiënten die evalueerbaar waren voor werkzaamheid, was het totale responspercentage (Orr) 46,2%, met een complete respons (Cr) van 1,0% en een partiële respons (PR) van 45,2%. De combinatie werd goed verdragen. De mediane totale overleving was 10.9 maanden, maar het onderzoek voldeed niet aan de vooraf gespecificeerde doelstelling van een 30% reductie in hazard ratio.

in een afzonderlijke fase II-studie met indoximod in combinatie met taxaanchemotherapie (docetaxel of paclitaxel) werd ook het primaire eindpunt van statistisch significante verbetering van progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker niet gehaald.8

verschillende bonafide directe katalytische remmers van IDO1 zijn ontwikkeld. De leidende kandidaat, epacadostat, concurreert met tryptofaan voor binding aan de ido1 katalytische site. In samenwerking met Genentech ontwikkelde NewLink Genetics navoximod, een tryptofaan niet-competitieve remmer die ook een zwakke remmer van TDO is.16,23

Bristol-Myers Squibb en Pfizer gooiden ook hun hoed in de ring met de ontwikkeling van linrodostat (BMS-986205) en PF-06840003, respectievelijk.25,26

klinische onderzoeken met Epacadostat monotherapie waren teleurstellend, zonder objectieve responsen.27-29 Studies suggereren dat ido1 overexpressie kan dienen als een mechanisme van resistentie tegen ICIs, gericht op PD-1 en zijn ligand PD-L1 en het aantonen van synergie tussen de 2 soorten therapie, diende als de reden voor het nastreven van klinische proeven van deze combinatie, die aanvankelijk grote belofte toonde.16

Veelbelovende Double Act?

het enthousiasme voor het combineren van IDO-remmers met ICIs begon zich op te bouwen na bevindingen uit een studie met indoximod plus de keuze van de onderzoeker voor nivolumab (Opdivo), pembrolizumab of ipilimumab (Yervoy) bij patiënten met gevorderd melanoom, produceerde een ORR van 55,7% en een CR-percentage van 18,6%.

in het ECHO-202-onderzoek toonde Epacadostat in combinatie met pembrolizumab werkzaamheid bij verschillende tumortypen bij patiënten met gevorderde kanker. Onder 62 patiënten was de ORR 40,3%, inclusief 8 CRs en 17 PRs. Patiënten met melanoom hadden een ORR van 55% en responsen werden ook waargenomen bij patiënten met niet—kleincellig longcarcinoom (NSCLC), niercelcarcinoom, endometriumadenocarcinoom, urotheliaal carcinoom en plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (hnscc).1

de combinatie van navoximod plus atezolizumab (Tecentriq) veroorzaakte PRs bij 9% van de patiënten en stabiele ziekte bij nog eens 17% in een Fase I klinisch onderzoek.In een Fase I / II-onderzoek met linrodostat in combinatie met nivolumab was de ORR bij 27 patiënten met immunotherapie-naïeve gevorderde blaaskanker 37%, inclusief 3 CRs en 7 PRs.32

op basis van deze veelbelovende gegevens vorderden talrijke IDO—inhibitor-ICI-combinaties tot fase III klinische studies. De toekomst zag er rooskleurig uit totdat Incyte de bevindingen van het ECHO-301-onderzoek, waarin de combinatie van epacadostat en pembrolizumab werd geëvalueerd, rapporteerde.

in totaal werden 706 patiënten met gevorderd melanoom willekeurig toegewezen aan de combinatie of aan pembrolizumab plus placebo. Meer dan een mediane follow-up van 12.4 maanden in alle vooraf gespecificeerde en post hoc subgroepen die werden onderzocht, was er geen significant verschil in PFS tussen de 2 groepen (mediane PFS, respectievelijk 4,7 maanden versus 4,9 maanden). Een onafhankelijk comité voor gegevensmonitoring heeft aanbevolen de studie te stoppen en er zijn op dit moment geen aanvullende werkzaamheidsanalyses gepland.2

de mislukking bedwelmde de onderzoeksgemeenschap en zette een grote wegblokkade op voor de ontwikkeling van Ido-remmers. Het zette Incyte ertoe aan om de deelname aan lopende cruciale onderzoeken met epacadostat in combinatie met pembrolizumab, nivolumab of durvalumab (Imfinzi) te stoppen.3 Bristol-Myers Squibb heeft dit voorbeeld gevolgd en de proeven met linrodostat bij NSCLC en HNSCC opgeschort.4

NewLink Genetics stopte het randomisatiegedeelte van Indigo301, een Fase I/II-studie met combinaties van indoximod met nivolumab of pembrolizumab in gevorderd melanoom.Het bedrijf verplaatste ook de focus voor indoximod van melanoom naar 3 andere indicaties: terugkerende pediatrische hersentumoren, diffuus intrinsiek pontine glioom en acute myeloïde leukemie (AML).5-7

het ECHO-301-falen was ook de laatste strohalm voor de samenwerking tussen NewLink Genetics en Genentech, die in mei 2018 werd beëindigd.7

vooruitgaan

ondanks het domino-effect veroorzaakt door ECHO-301 en andere mislukte klinische studies, is het enthousiasme voor IDO-remmers niet volledig gedoofd. Er worden ten minste 8 middelen onderzocht in lopende klinische studies, waaronder geselecteerde studies met epacadostat en indoximod die nog steeds worden aangetrokken (tabel).

nieuwe gegevens uit initiële indoximod-onderzoeken bij hersentumoren en AML zijn veelbelovend. Bij 29 pediatrische patiënten met gevorderde hersentumoren die deelnamen aan een lopende fase I klinische studie met indoximod in combinatie met chemotherapie en bestralingstherapie, was de mediane PFS 6,2 maanden en 9 patiënten zetten de behandeling voort op het moment van de presentatie van de gegevens.34

in een lopende fase I—studie bereikte 84% van de 25 patiënten met nieuw gediagnosticeerd AML die werden behandeld met indoximod en inductiechemotherapie en die ten minste 1 dosis indoximod kregen, remissie en was het percentage van de minimale residuele ziekte-negatieve status veelbelovend op 83%.35

NewLink Genetics ontwikkelt een prodrug van indoximod, NLG802, en de eerste klinische studieresultaten werden in mei gepresenteerd op het Immuno-oncologie Wereldcongres in Barcelona, Spanje. NLG802 vertoonde een aanvaardbaar veiligheidsprofiel zonder dosisbeperkende toxiciteiten in bevindingen van een Fase I-studie bij 26 patiënten met recidiverende gevorderde solide tumoren die refractair waren voor chemotherapie of gerichte middelen.36

ondertussen streeft Bristol-Myers Squibb linrodostaat na voor een reeks tumortypen in meerdere klinische onderzoeken. Deze omvatten een fase III studie die 1200 patiënten met niet—spier-invasieve blaaskanker probeert te werven. In het onderzoek worden neoadjuvante gemcitabine, cisplatine en nivolumab met of zonder linrodostat getest, gevolgd door nivolumab met of zonder linrodostat versus chemotherapie na radicale cystectomie (NCT03661320).

Linrodostat wordt geëvalueerd in combinatie met nivolumab en nivolumab plus ipilimumab bij naar schatting 907 patiënten met gevorderde kanker, waaronder melanoom en NSCLC (NCT02658890).

ook nieuwkomers betreden het veld. Kyowa Hakko Kirin, een Japans bedrijf, en Eli Lilly ontwikkelen beide Ido-remmers met een nieuw werkingsmechanisme. Aangezien veel conventionele Ido inhibitors structurele gelijkenis met tryptofaan hebben, kunnen zij AhR stroomafwaarts van IDO activeren. Dit kan de positieve terugkoppeltactivering van IDO teweegbrengen, potentieel verstorende de gevolgen van remming van IDO.14 de nieuwe Ido-remmers richten zich op de apo-vorm van IDO1, die heme mist, en vermijd naar verluidt onbedoeld AhR-agonisme.10-12

daarnaast onderzoeken verschillende farmaceutische bedrijven sterkere dual IDO / TDO-remmers, waarbij HTI-1090 als eerste in klinische studies werd opgenomen.

ten slotte, als AhR de belangrijkste downstream-effector is met betrekking tot de rol van IDO in de immunosuppressie van kanker, zoals sommige onderzoekers vermoeden, dan kan remming van dit eiwit ook een significante werkzaamheid tegen kanker hebben.16 een AhR-remmende agent, BAY2416964, ging onlangs eerst-in-menselijk klinisch testen in patiënten met geavanceerde stevige tumors (NCT04069026) in.

de eerste downstream mediator van deze immunosuppressieve rol die werd geïdentificeerd was de activering van GCN2, maar het belang van de AhR-en mTOR-routes is ook recenter aan het licht gekomen. De jury is nog steeds uit op welke route is het belangrijkste in dit opzicht, en het kan zijn dat effector paden hebben verschillende graden van belang in verschillende tumortypes.9,16,17,18,23

deze inspanningen suggereren dat het IDO-traject nog lang niet voorbij is.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, et al. Epacadostat plus pembrolizumab bij patiënten met gevorderde solide tumoren: Fase I resultaten van een multicenter, open-label fase I / II studie (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. Long GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom (ECHO-301/KEYNOTE-252): een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016/s1470-2045 (19)30274-8.
3. Incyte rapporteert financiële resultaten in het eerste kwartaal van 2018 en updates over belangrijke klinische programma ‘ s . Wilmington, DE: Incyte Corporation; 1 mei 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. Geraadpleegd op 4 September 2019.
4. Taylor NP. Bristol-Myers Squibb drops phase 3 trials of $ 800M IDO drug. Fierce Biotech website. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug. gepubliceerd op 1 mei 2018. Geraadpleegd Op 4 Oktober 2019.
5. NewLink Genetics kondigt herziening van klinische programma ‘ s aan . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 6 April 2018. belegger.linkp.com/nieuws-releases/nieuws-release-details / newlink-genetics-kondigt-beoordeling-klinische-programma ‘ s aan. Geraadpleegd Op 4 September 2019.
6. NewLink Genetics kondigt klinisch plan aan, rapporteert financiële resultaten voor het tweede kwartaal van 2018 en herziet de cash guidance . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 31 juli 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. Geraadpleegd op 4 September 2019.
7. Genentech beëindigt IDO inhibitor partnership met NewLink. Nieuwswebsite genetische manipulatie en biotechnologie. genengnews.com / topics / translational-medicine/genentech-terminates-ido-inhibitor-partnership-with-newlink/. Gepubliceerd Op 15 Mei 2018. Geraadpleegd Op 4 September 2019.
8. resultaten van klinisch onderzoek met indoximod plus chemotherapie voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 2 juni 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. Geraadpleegd op 4 September 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Remming van IDO-routes voor de behandeling van kanker: lessen uit de ECHO-301-proef en daarna. Sem Immunopathol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007/s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL, et al. Abstract 5245: identificatie en karakterisering van de ido1-remmer LY3381916. Cancer res. 2018; 78 (suppl 13; abstr 5245). doi: 10.1158 / 1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, Hunt JT, et al. Immune-modulerende enzym indoleamine 2,3-dioxygenase wordt effectief geremd door zijn apo-vorm te richten. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115 (13): 3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam s, Hong DS, et al. First-in-human study of KHK2455, a long-acting, potent and selective indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO-1) inhibitor, in combinatie met mogamulizumab (moga), a anti-ccr4 monoclonal antilichaam, in patients (pts) with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase en zijn therapeutische remming bij kanker. Int Rev Cell Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. Günther J, Däbritz J, Wirthgen E. beperkingen en off-target effecten van tryptofaan-gerelateerde IDO remmers in kankerbehandeling. Front Immunol. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. Hornyák L, Dobos N, Koncz G, et al. De rol van indoleamine-2,3-dioxygenase in kankerontwikkeling, diagnostiek en therapie. Front Immunol. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Reimagining Ido pathway inhibition in cancer immunotherapy via downstream focus op de tryptofaan-kynurenine-aryl koolwaterstof as. Clin Cancer Res. 2019;25 (5):1462-1471. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang X, Wang L, et al. Gericht op de ido1-route bij kanker: van bank tot bed. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong je, Sun L. gericht op de ido1/TDO2-KYN-AhR – route voor kankerimmunotherapie-uitdagingen en kansen. Trends Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016 / j.tips.2017.11.007.
19. 1Boyland E, Williams DC. Het metabolisme van tryptofaan. 2. het metabolisme van tryptofaan bij patiënten die lijden aan kanker van de blaas. Biochem J. 1956; 64(3): 578-582. doi: 10.1042 / bj0640578.
20. Théate I, van Baren N, Pilotte L, et al. Uitgebreide profilering van de expressie van de indoleamine 2,3-dioxygenase 1 eiwit in normale en tumorale menselijke weefsels. Cancer Immunol Res.2015;3(2):161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. Löb s, Königsrainer A, Zieker D, et al. IDO1 en IDO2 komen tot expressie in menselijke tumoren: levo – maar niet dextro-1-methyl tryptofaan remt tryptofaankatabolisme. Kanker Immunol Immunotherapy. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, et al. Omkering van tumorale immuunresistentie door remming van tryptofaan 2,3-dioxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109 (7):2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey s, et al. Inflammatoire herprogrammering met ido1-remmers: immunologisch niet-reagerende ‘koude’ tumoren ‘heet’ maken. Trends Kanker. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / j. trecan.2017.11.005.Bahary N, Wang-Gillam A, Haraldsdottir s, et al. Fase 2-onderzoek naar de Ido-pathway-remmer indoximod plus gemcitabine / nab-paclitaxel voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.4015.
24. Siu LL, Gelmon K, Chu Q, et al. Abstract CT116: BMS-986205, een geoptimaliseerde indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) remmer, wordt goed verdragen met krachtige farmacodynamische (PD) activiteit, alleen en in combinatie met nivolumab (nivo) in gevorderde kanker in een Fase 1/2a studie. Cancer res. 2017; 77 (suppl 13; abstr CT116). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2017-ct116.
25. Crosignani s, Bingham P, Bottemanne P, et al. Ontdekking van een nieuwe en selectieve indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1) remmer 3-(5-fluor-1h-indool-3-yl)pyrrolidine-2,5-Dion (EOS200271/PF-06840003) en de karakterisering ervan als een potentiële klinische kandidaat. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974.
26. Beatty GL, O ‘ Dwyer PJ, Clark J, et al. Eerste-in-humane Fase I studie van de orale remmer van indoleamine 2,3-dioxygenase-1 epacadostat (INCB024360) bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten. Clin Cancer Res. 2017; 23 (13):3269-3276. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2272.
27. Komrokji RS, Wei s, Mailloux AW, et al. Een Fase II studie om de veiligheid en werkzaamheid van de orale remmer van indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) enzym INCB024360 te bepalen bij patiënten met myelodysplastische syndromen. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j.clml.2018.12.005.Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V, et al. Een gerandomiseerde, open-label, fase 2-studie van de ido1-remmer epacadostat (INCB024360) versus tamoxifen als therapie voor biochemisch recidiverend (CA-125 recidief)-alleen epitheliaal ovariumcarcinoom, primair peritoneaal carcinoom of eileiderkanker. Gynaecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j. ygyno.2017.07.005.
28. Zakharia Y, Rixe O, Ward JH, et al. Fase 2-studie van de IDO-pathway-remmer indoximod plus checkpoint-remming voor de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.9512.
29. Jung KH, LoRusso P, Burris H, et al. Fase I studie van de indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) remmer navoximod (GDC-0919) toegediend met PD-L1 remmer (atezolizumab) in gevorderde vaste tumoren. Clin Cancer Res.2019;25(11):3220-3228. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-18-2740.
30. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, et al. BMS-986205, een indoleamine-2, 3-dioxygenase-1-remmer (IDO1i), in combinatie met nivolumab (nivo): bijgewerkte veiligheid voor alle tumorcohorten en werkzaamheid bij gevorderde blaaskanker (advBC). J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 7; abstr 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37.7_suppl.358.
31. NewLink Genetics kondigt initiële fase 1-gegevens aan met indoximod plus bestraling en chemotherapie voor pediatrische patiënten met diffuus intrinsiek pontineglioom (DIPG), gepresenteerd tijdens aacr plenaire vergadering . Ames, Iowa: NewLink Genetics Corporation; 15 April 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. Geraadpleegd op 23 oktober 2019.
32. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A, et al. Abstract CT004: eerstelijnsbehandeling van DIPG met behulp van de Ido-pathway-remmer indoximod in combinatie met bestraling en chemotherapie. Cancer res. 2018; 78 (suppl 13; abstr CT004). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2018-ct004.
33. Emadi A, Duong VH, Pantin J, et al. Indoximod in combinatie met standaard inductiechemotherapie wordt goed verdragen en induceert een hoge mate van complete remissie met MRD-negativiteit bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd AML: resultaten van een Fase 1-onderzoek. Bloed. 2018; 132 (Suppl 1): 332-332. doi: 10.1182 / bloed-2018-99-117433.
34. George TJ, Wang-Gillam A, Park H, et al. Een Fase 1 klinisch onderzoek met NLG802, een prodrug van indoximod met verbeterde phamrakokinetische eigenschappen. Poster gepresenteerd op: Immuno-oncologie Wereldcongres; 23-24 Mei 2019; Barcelona, Spanje. Abstract 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.