us Pharm. 2018: 43(2) (specialiteit&oncologie suppl): 2-5.
samenvatting: misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV) is een van de meest voorkomende bijwerkingen van chemotherapie. Slecht beheerde CINV wordt geassocieerd met een hoge economische last en verminderde kwaliteit van leven. Hoewel het onderliggende mechanisme van CINV complex is en nog volledig moet worden opgehelderd, zijn er talrijke neurotransmitters betrokken bij de bemiddeling van CINV. Er zijn verschillende richtlijnen ontwikkeld om artsen te helpen bij de preventie en behandeling van CINV. De behandelingsaanbevelingen zijn afgestemd op de emetogeniciteit van het(de) chemotherapeutische middel (en), waarbij preventie van CINV van cruciaal belang is voor een succesvolle behandeling van CINV. De therapeutische geneesmiddelklassen gebruikt in de preventie en/of behandeling van CINV omvatten 5-HT3-antagonisten, NK-1-antagonisten, corticosteroïden en dopamine-antagonisten. Het atypische antipsychoticum olanzapine heeft werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van CINV en antagoneert meerdere receptoren bij CINV. Orale cannabinoïden zoals dronabinol zijn gebruikt bij patiënten die niet reageren op conventionele CINV-behandeling. Er zijn meer studies nodig om de effecten en de rol van cannabis in CINV te bepalen.
naar schatting zal 80% van de kankerpatiënten misselijkheid en braken door chemotherapie (CINV) ervaren.1 de term CINV omvat braken en misselijkheid, wat een verlies van eetlust kan inhouden en kan resulteren in verminderde orale inname van vloeistoffen en calorieën.1 preventie is het primaire doel bij de behandeling van CINV. Slecht beheerde misselijkheid en braken verminderen de kwaliteit van leven van de patiënt en kunnen leiden tot verstoringen in de behandeling van kanker. Ernstige complicaties van CINV omvatten uitdroging, ondervoeding, elektrolyt onevenwichtigheden, slokdarm tranen, fracturen, wond dehiscentie, en verslechtering van de fysieke en mentale toestand.1 naarmate de medische kosten en de incidentie van kanker blijven stijgen, wordt de behandeling van CINV belangrijker om de economische last voor patiënten en de gezondheidszorg te verminderen. Er zijn verschillende richtlijnen gepubliceerd om beoefenaars te helpen CINV op de juiste wijze te beheren. De ernst, het type en de duur van CINV verschillen afhankelijk van de patiënt (Tabel 1) en de geneesmiddelspecifieke risicofactoren (Tabel 2).Tabel 2 geeft geselecteerde voorbeelden van de emetogeniciteit van geneesmiddelen, medicijndoses en schema ‘ s.
twee primaire mechanismen zijn gesuggereerd in de pathofysiologie van de emetische respons. Een daarvan is via een centrale route die de chemoreceptor trigger zone omvat, een gebied buiten de bloed-hersenbarrière in de medulla oblongata. De andere is via een perifere route waarbij de vagale afferente zenuwen in het maagdarmkanaal. Verschillende neurotransmitterreceptoren waaronder dopamine, 5-hydroxytryptamine type 3 (5-HT3, serotonine), neurokinine-1 (NK-1) en cholecystokinine worden geactiveerd door chemotherapie, wat een braakreactie veroorzaakt.Men denkt dat de verschillende routes verantwoordelijk zijn voor de verschillende soorten CINV: acute emesis wordt gemedieerd door de stimulatie van de perifere route, terwijl vertraagde emesis afkomstig is van de stimulatie van de centrale route.3,4
vijf verschillende types CINV zijn gedefinieerd en omvatten acute, vertraagde, doorbraak, anticiperende en refractaire CINV.1,3 – 5 Acute CINV treedt op binnen de eerste 24 uur na de behandeling, met een piek rond uur 5 tot 6,3,4 vertraagde CINV manifesteert zich tussen 1 en 5 dagen na toediening van chemotherapie en is gewoonlijk het resultaat van het gebruik van cisplatine, carboplatine en cyclofosfamide. Doorbraakcinv treedt op wanneer patiënten misselijkheid of braken ervaren ondanks het gebruik van aanbevolen preventieve anti-emetica. Anticiperende CINV treedt op vóór de behandeling en ontwikkelt zich als geconditioneerde respons wanneer een patiënt CINV heeft ervaren van een eerdere behandeling. De conditionering kan elke neutrale stimulus (d.w.z., geuren, kleuren) geassocieerd met de behandeling en komt voor bij maximaal 45% van de patiënten, met misselijkheid vaker voor dan braken.1,4,5 refractaire CINV treedt op na chemotherapie ondanks het juiste gebruik van anti-emetische profylactische en rescue behandelingen.3-5
richtlijnen voor behandeling
talrijke organisaties hebben richtlijnen gepubliceerd voor de behandeling van CINV. Algemeen geaccepteerd en veel gebruikt onder clinici zijn de National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de American Society of Clinical Oncology (ASCO), en de multinationale Vereniging van ondersteunende zorg in kanker (MASCC) richtlijnen. Deze aanbevelingen zijn het erover eens dat profylaxe therapie de sleutel is voor de preventie van acute en vertraagde CINV. Zie Tabel 3 voor een lijst van geneesmiddelen en hun indicaties.
farmacologische therapie
Serotonine is de primaire neurotransmitter die betrokken is bij acute CINV. De 5-HT3-receptorantagonisten blokkeren serotoninereceptoren in de chemoreceptor-triggerzone en het maagdarmkanaal. Er zijn vier medicijnen geclassificeerd als 5-HT3-antagonisten op de markt (dolasetron, granisetron, ondansetron en palonosetron). Als klasse zijn de 5-HT3-antagonisten in de handel verkrijgbaar in verschillende formuleringen, waaronder orale (tabletten, desintegrerende tabletten, oplossing en oplossende film), IV (voorgemengde oplossingen, injectieflacons en oplossing met verlengde afgifte) en een pleister voor transdermaal gebruik. Deze veelheid aan doseringsvormen biedt vele opties om de levering en de therapietrouw te verbeteren. Vaak voorkomende bijwerkingen van 5-HT3-antagonisten zijn vermoeidheid, malaise en gastro-intestinale stoornissen (bijv. constipatie, diarree, buikpijn).QT-verlenging is een ernstige bijwerking bij 5-HT3-antagonisten.6,7 om deze reden is dolasetron IV niet langer in de handel verkrijgbaar en is de maximale I.V. dosis ondansetron beperkt tot 16 mg. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoog risico op hartafwijkingen. De controle kan serumelektrolyten en ECG ‘ s omvatten.6,7 artsen dienen zich bewust te zijn van de significante geneesmiddelinteracties en mogelijke serotoninesyndroom die kunnen optreden wanneer 5-HT3-receptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met andere serotonine middelen, waaronder selectieve serotonine heropnameremmers, serotonine-noradrenaline heropnameremmers en tricyclische antidepressiva.8,9 het serotoninesyndroom is een potentieel levensbedreigende aandoening die zich kan ontwikkelen wanneer patiënten verhoogde serotoninespiegels hebben, wat autonome dysfunctie, neuromusculaire excitatie en veranderde mentale toestand veroorzaakt.8 Palonosetron wordt vaak aanbevolen door de richtlijnen vanwege de hogere bindingsaffiniteit van het geneesmiddel voor 5-HT3-receptoren en een langere halfwaardetijd in vergelijking met anderen in deze klasse.Palonosetron is ook de enige 5-HT3-antagonist die beschikbaar is in een combinatieproduct met een NK-1-antagonist, netupitant.
NK-1-antagonisten
substantie P is een andere neurotransmitter die betrokken is bij de bemiddeling van CINV. De NK – 1-receptorantagonisten blokkeren de binding van substantie P aan zijn neurokininereceptoren en spelen een centrale rol bij de preventie van vertraagde CINV.Er zijn drie geneesmiddelen in deze klasse (aprepitant, fosaprepitant en rolapitant). Aprepitant is een orale NK-1-receptorantagonist die de bloed-hersenbarrière passeert en eenmaal daags gedurende 3 tot 4 dagen wordt toegediend. Fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, wordt in een eenmalige I.V. dosis toegediend. Aprepitant remt CYP3A4 en induceert de metabole routes van CYP2C9. Dit kan tot vele significante drug-druginteractie leiden (b. v., mondelinge contraceptiva, warfarine, en dexamethason).Rolapitant is het enige medicijn in deze klasse dat geen CYP3A4-remmer is, wat nuttig kan zijn bij het vermijden van bepaalde geneesmiddelinteracties. In tegenstelling tot andere NK-1-antagonisten heeft rolapitant geen dosisverlaging nodig in combinatie met dexamethason of andere CYP3A4-metaboliseerde geneesmiddelen.3,11-13 de gemeenschappelijke nadelige gevolgen omvatten diarree, moeheid, en neutropenie.Olanzapine: Olanzapine is een door de FDA goedgekeurde antipsychotica die dopamine -, serotonine-en histamine-receptoren blokkeert.2 Er is een groeiende hoeveelheid literatuur ter ondersteuning van het gebruik van olanzapine voor de preventie en behandeling van CINV; olanzapine wordt ook besproken binnen de richtlijnen voor klinische praktijk.Olanzapine kan worden gebruikt in combinatie met palonosetron en dexamethason voor de preventie van CINV bij matige en hoog – emetogene chemotherapieën.Olanzapine heeft een significante afname in acute (p <aangetoond.0001) en vertraagd (P <.004) misselijkheid bij een dosis van 5 mg tweemaal daags.Deze resultaten dragen bij aan het toenemend aantal onderzoeken die de rol van olanzapine voor CINV ondersteunen. Olanzapine kan het risico op QT-verlenging verhogen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met andere QT-verlenging middelen. Het moet ook met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met metoclopramide-of fenothiazine-anti-emetica vanwege het verhoogde risico op extrapiramidale bijwerkingen en overmatige sedatie. Artsen dienen patiënten te adviseren over het risico op CZS-depressie, orthostatische hypotensie en een verhoogd risico op vallen.12
Dexamethason: Dexamethason wordt vaak gebruikt bij de preventie en behandeling van CINV. Het werkt synergetisch om de werkzaamheid van andere CINV-middelen te verhogen, hoewel het exacte mechanisme nog moet worden opgehelderd.5 aangezien dexamethason een corticosteroïd is, zouden de patiënten over potentiële nadelige gevolgen van steroïden met inbegrip van slapeloosheid, hyperglycemie, indigestie, agitatie, verhoogde eetlust, en gewichtstoename moeten worden geadviseerd.2
Dopamine-antagonisten: Dopamine-antagonisten zoals metoclopramide, promethazine en prochlorperazine (fenothiazinen) worden in de praktijk nog steeds vaak gebruikt voor doorbraakcinv. Metoclopramide wordt minder vaak gebruikt wegens het verhoogde risico op irreversibele extrapiramidale bijwerkingen, met inbegrip van acathisie (gevoelens van innerlijke rusteloosheid), dystonie (onvrijwillige spiercontracties), tardieve dyskinesie (bewegingswanorde), en drug-veroorzaakte parkinsonisme (tremor, bradykinesia, tandwielen).Dit risico is hoger bij patiënten jonger dan 30 jaar en kan worden verminderd door voorbehandeling met difenhydramine.Intraveneus promethazine is een bekend irriterend middel en heeft een extravasatiewaarschuwing van het Instituut voor veilige Medicatiepraktijken. Promethazine IV moet vóór toediening worden verdund.16
cannabinoïden: de door de FDA goedgekeurde synthetische cannabinoïden (d.w.z. dronabinol en nabilone) worden sinds de jaren 1980 gebruikt bij de behandeling van CINV, in het bijzonder bij patiënten die ondanks conventionele anti-emetica refractaire CINV ervaren.11-13 door de recente toename van de toegankelijkheid van cannabis is het onderzoek nu meer gericht op het medicinaal gebruik van marihuana.1,17 er kan groeiende steun zijn voor het gebruik van cannabis voor CINV. Het gebruik ervan wordt echter beperkt door zijn schema I-status en de complexe samenstellingen van farmacologisch actieve componenten. Wegens de veranderlijkheid van de concentratie van actieve componenten, hebben de onderzoekers een moeilijke tijd het creëren van protocollen en het vestigen van adequate controlegroepen.1,17,18 cannabis is beschikbaar voor patiënten in 28 staten, waarbij dit aantal gestaag toeneemt.17 de toekomst van cannabisgebruik in CINV is onzeker en er zijn meer klinische studies en bewijzen nodig om het reguliere gebruik te rechtvaardigen.
aanbevelingen voor multidrug anti-emetische therapie
aanbevelingen voor beste praktijken bestaan uit een profylactisch regime waarbij meerdere geneesmiddelen worden gebruikt die gericht zijn op de verschillende neurotransmitters die betrokken zijn bij acute en vertraagde CINV. Een triple-drug benadering wordt vaak aangewend voor matig-tot hoog-emetogenic chemotherapie en omvat een 5-HT3 antagonist, NK-1 antagonist, en dexamethason. Olanzapine in combinatie met andere anti-emetica is onlangs toegevoegd aan de ASCO en NCCN richtlijnen. Het preventieregime voor matig-emetogene chemotherapie bestaat vaak uit duale therapie met dexamethason plus een 5HT3-antagonist en kan de toevoeging van een NK-1-antagonist omvatten als de patiënt extra risicofactoren heeft. De meeste anti-emetica met een enkelvoudig agens kunnen worden gebruikt als profylactische therapie voor CINV met een laag braakrisico.11-13 zie de NCCN, ASCO en MASCC richtlijnen voor geselecteerde regimes voor IV chemotherapie met een hoog emetisch risico. Voor Doorbraak misselijkheid en braken zijn de richtlijnen het erover eens dat een middel uit een andere therapeutische klasse kan worden toegevoegd aan het huidige profylactische regime. De reden hiervoor is dat de eerder geselecteerde therapieën niet effectief waren in het voorkomen van CINV.11-13 anticiperende misselijkheid en braken kunnen worden voorkomen door gebruik te maken van gedragstherapie, met de mogelijke toevoeging van benzodiazepine.11-13
Nietfarmacologische therapie
er zijn veel niet -farmacologische behandelingsopties voor CINV. Hoewel farmacologische therapie de steunpilaar blijft voor profylaxe en behandeling van CINV, bieden nofarmacologische therapieën aanvullende ondersteuning. De klinische studies hebben positieve resultaten met het gebruik van acupunctuur en acupressuur aangetoond.Gember is klinisch werkzaam gebleken voor CINV, hoewel niet goed is vastgesteld met welk type CINV het best wordt behandeld. Andere niet-farmaceutische opties omvatten dieetveranderingen (saai dieet, kleine maaltijden), ontspanningstechnieken, hypnose, geleide beelden, en gedragstherapie.1
rol van apotheker
apothekers spelen een belangrijke en actieve rol bij het helpen van patiënten bij het voorkomen en behandelen van een van de meest slopende bijwerkingen van chemotherapie. Een belangrijke rol voor apothekers bij CINV is ervoor te zorgen dat patiëntentherapieën in overeenstemming zijn met de richtlijnen. Eén studie toonde de noodzaak aan van het naleven van de richtlijnen. Dit is omdat significant meer kankerpatiënten die een in de richtlijnen aanbevolen anti-emetische behandeling kregen gedurende 5 dagen geen CINV ondervonden in vergelijking met patiënten die een behandeling kregen die niet in overeenstemming was met de richtlijnen (respectievelijk 53,4% vs.43,8%; P <.001).Patiënten die doorbraakcinv ervaren, moeten naar een andere therapeutische klasse worden overgeschakeld om hun CINV te behandelen.11-13 als patiënten worstelen met de kostenlast van CINV, kan het nuttig zijn om een minder duur alternatief middel binnen dezelfde therapeutische klasse te overwegen of combinatieproducten te overwegen.3 apothekers moeten patiënten informeren over CINV en de verschillende beschikbare nietfarmacologische en farmacologische behandelingsopties. Patiënten moeten worden geadviseerd over het gebruik van elk medicijn en de redenen voor strikte naleving om ernstige complicaties te voorkomen.
conclusie
CINV is een vaak voorkomende bijwerking bij patiënten die chemotherapie krijgen. Het kan worden voorkomen en behandeld door farmacologische en niet-farmaceutische therapieopties. Multimodale behandelingsstrategieën dienen per patiënt te worden overwogen in overeenstemming met gepubliceerde behandelingsrichtlijnen. Apothekers kunnen een belangrijke rol spelen bij het beheer van deze bijwerkingen en patiënten helpen hun kwaliteit van leven te behouden in deze moeilijke tijd.
1. PDQ ondersteunende en Palliatieve Zorg redactie. Behandeling-gerelateerde misselijkheid en braken—PDQ) – gezondheid professionele versie. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Bijgewerkt Op 10 Mei 2017.www.kanker.gov / over-kanker / behandeling / bijwerkingen / nausea / nausea-hp-pdq. Geraadpleegd Op 3 Oktober 2017.
2. Navari RM. Behandeling van misselijkheid en braken door chemotherapie. Drugs. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, Aapro M. anti-emetische profylaxe voor chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Behandeling van doorbraak en refractaire chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken, BioMed Research International. 2015; Artikel ID 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. Geraadpleegd op 11 januari 2017.
5. Navari RM. Farmacologische behandeling van door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken. Drugs. 2009;69(5):515-533.
6. Klinische farmacologie. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. Geraadpleegd op 30 November 2017.
7. Khan S. preventie van misselijkheid en braken door chemotherapie. Wij Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, et al. Serotoninesyndroom: voorkomen, herkennen en behandelen. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant en palonosetron), een dubbelwerkend oraal middel, goedgekeurd door de FDA voor de preventie van misselijkheid en braken door chemotherapie. Am Gezondheid Drug Voordelen. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: geneesmiddelinteracties in perspectief, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Multinationale Vereniging van ondersteunende zorg bij kanker. MASCC / ESMO anti-emetische richtlijnen 2016. Maart 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. Geraadpleegd op 26 September 2017.
12. National Comprehensive Cancer Network. Anti-emesis: klinische praktijk richtlijnen in oncologie. Versie 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. Geraadpleegd op 26 September 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Anti-emetica: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olanzapine ter voorkoming van misselijkheid en braken door chemotherapie. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Metoclopramide tabletten. Bijsluiter. Rockford, IL: Mylan Institutional Inc. Mei 2016.
16. Instituut voor veilige Medicijnpraktijken. Acute zorg ISMP medicatie veiligheidswaarschuwing. Actie nodig om weefselletsel te voorkomen met IV promethazine. Bijgewerkt Op 10 Augustus 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Geraadpleegd Op 14 November 2017.
17. PDQ integratieve, alternatieve en complementaire therapieën redactie. Cannabis en cannabinoïden—PDQ) – professionele versie van de gezondheid. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Bijgewerkt Op 7 April 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. Geraadpleegd op 3 oktober 2017.
18. Badowski ME. Een overzicht van orale cannabinoïden en medicinale marihuana voor de behandeling van misselijkheid en braken door chemotherapie: een focus op farmacokinetische variabiliteit en farmacodynamiek. Kanker Chemandere Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ integratieve, alternatieve en complementaire therapieën redactie. Acupunctuur (PDQ) – gezondheid professionele versie. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Bijgewerkt 20 Oktober 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. Geraadpleegd op 3 oktober 2017.
20. Hesketh P. chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.