Genetische aandoening

een jongen met het syndroom van Down, een van de meest voorkomende genetische aandoeningen

Medische Genetica

een genetische aandoening is een gezondheidsprobleem veroorzaakt door een of meer afwijkingen in het genoom. Het kan worden veroorzaakt door een mutatie in een enkel gen (monogeen) of meerdere genen (polygeen) of door een chromosomale afwijking. Hoewel polygene aandoeningen de meest voorkomende zijn, wordt de term meestal gebruikt bij het bespreken van aandoeningen met een enkele genetische oorzaak, hetzij in een gen of chromosoom. De verantwoordelijke mutatie kan spontaan vóór embryonale ontwikkeling (een de novo mutatie) voorkomen, of het kan van twee ouders worden geërfd die dragers van een defect gen zijn (autosomaal recessieve overerving) of van een ouder met de wanorde (autosomaal dominante overerving). Wanneer de genetische wanorde van één of beide ouders wordt geërfd, wordt het ook geclassificeerd als erfelijke ziekte. Sommige wanorde wordt veroorzaakt door een verandering op het chromosoom van X en hebben X-verbonden overerving. Zeer weinig wanorde worden geërfd op het chromosoom van Y of mitochondrial DNA.

er zijn ruim 6.000 bekende genetische aandoeningen en nieuwe genetische aandoeningen worden voortdurend beschreven in de medische literatuur. Meer dan 600 van deze aandoeningen zijn behandelbaar. Rond 1 in 50 mensen worden beà nvloed door een bekende enig-gen wanorde, terwijl rond 1 in 263 door een chromosomale wanorde worden beà nvloed. Ongeveer 65% van de mensen hebben een soort gezondheidsprobleem als gevolg van aangeboren genetische mutaties. Vanwege het significant grote aantal genetische aandoeningen, ongeveer 1 op 21 mensen worden beïnvloed door een genetische aandoening geclassificeerd als “zeldzaam” (meestal gedefinieerd als het beà nvloeden van minder dan 1 op 2.000 mensen). De meeste genetische aandoeningen zijn zeldzaam op zichzelf.

alle genetische aandoeningen zijn aanwezig vóór de geboorte, en sommige genetische aandoeningen veroorzaken aangeboren afwijkingen, maar veel aangeboren afwijkingen zijn eerder ontwikkelingsstoornissen dan erfelijk. Het tegenovergestelde van een erfelijke ziekte is een verworven ziekte. De meeste kankers, hoewel zij genetische veranderingen aan een klein deel van cellen in het lichaam impliceren, zijn verworven ziekten. Sommige familiekankersyndromen, zoals BRCA-mutaties, zijn erfelijke genetische aandoeningen.

Schema met voorbeelden van een ziekte zich op elke chromosoom

Één gen

Een single-gen stoornis (of monogene aandoening) is het resultaat van één gemuteerd gen hebben. De enig-genwanorde kan op verscheidene manieren aan volgende generaties worden doorgegeven. Het Genomic stempelen en uniparental disomy, nochtans, kunnen overerving patronen beà nvloeden. De divisies tussen recessieve en dominante types zijn niet “hard en snel”, hoewel de divisies tussen autosomale en X-gebonden types zijn (aangezien de laatste types worden onderscheiden zuiver gebaseerd op de chromosomale locatie van het gen). Bijvoorbeeld, wordt de gemeenschappelijke vorm van dwerggroei, achondroplasia, typisch beschouwd als een dominante wanorde, maar de kinderen met twee genen voor achondroplasia hebben een strenge en gewoonlijk dodelijke skeletachtige wanorde, één die achondroplasics dragers voor zou kunnen worden beschouwd. Sikkelcelanemie wordt ook beschouwd als een recessieve voorwaarde, maar heterozygote dragers hebben verhoogde weerstand tegen malaria in vroege kinderjaren, die als een verwante dominante voorwaarde zou kunnen worden beschreven. Wanneer een echtpaar waar een partner of beide patiënten of dragers van een single-gen stoornis wensen om een kind te krijgen, kunnen ze dit doen door middel van in-vitrofertilisatie, waardoor pre-implantatie genetische diagnose optreden om te controleren of het embryo heeft de genetische aandoening.

de meeste aangeboren metabole stoornissen, bekend als aangeboren metabole fouten, zijn het gevolg van enkelvoudige gendefecten. Veel van dergelijke single-gen defecten kunnen de fitness van de getroffen mensen verminderen en zijn daarom aanwezig in de bevolking in lagere frequenties in vergelijking met wat zou worden verwacht op basis van eenvoudige probabilistische berekeningen.

autosomaal dominant

slechts één gemuteerde kopie van het gen is nodig om een persoon te laten lijden aan een autosomaal dominante stoornis. Elke getroffen persoon heeft meestal een getroffen ouder.: 57 de kans dat een kind het gemuteerde gen erft is 50%. Autosomaal dominante voorwaarden hebben soms verminderde penetrantie, wat betekent dat hoewel slechts één gemuteerd exemplaar nodig is, niet alle individuen die die mutatie erven verder gaan om de ziekte te ontwikkelen. Voorbeelden van dit type aandoening zijn de ziekte van Huntington,:58 Neurofibromatose type 1, Neurofibromatose type 2, Marfan syndroom, erfelijke nonpolyposis colorectale kanker, erfelijke multipele exostoses (een zeer penetrant autosomaal dominante aandoening), tubereuze sclerose, Von Willebrand ziekte, en acute intermitterende porfyrie. Aangeboren afwijkingen worden ook aangeboren afwijkingen genoemd.

autosomaal recessief

twee kopieën van het gen moeten worden gemuteerd om een persoon te kunnen beïnvloeden door een autosomaal recessieve stoornis. Een beà nvloede persoon heeft gewoonlijk onaangetast ouders die elk één exemplaar van het gemuteerde gen dragen en als genetische dragers worden bedoeld. Elke ouder met een defect gen heeft normaal geen symptomen. Twee onaangetaste mensen die elk één exemplaar van het gemuteerde gen dragen hebben een 25% risico met elke zwangerschap van het hebben van een kind dat door de wanorde wordt beà nvloed. Voorbeelden van dit type wanorde zijn albinisme, Midden-keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie, cystic fibrosis, sikkelcelziekte, Tay–Sachs ziekte, Niemann–Pick ziekte, spinale spieratrofie, en Roberts syndroom. Bepaalde andere fenotypen, zoals nat versus droog oorsmeer, worden ook op autosomaal recessieve wijze bepaald. Sommige autosomaal recessieve aandoeningen komen vaak voor omdat in het verleden het dragen van een van de defecte genen leidde tot een lichte bescherming tegen een infectieziekte of toxine zoals tuberculose of malaria. Dergelijke aandoeningen omvatten cystische fibrose, sikkelcelziekte, fenylketonurie en thalassemie.

X-linked dominant

X-linked dominant disorders worden veroorzaakt door mutaties in genen op het X-chromosoom. Slechts een paar wanorde hebben dit overervingspatroon, met een eerste voorbeeld die X-verbonden hypofosfatemic rachitis zijn. De mannetjes en de wijfjes worden beide beà nvloed in deze wanorde, met mannetjes typisch die strenger worden beà nvloed dan de wijfjes. Sommige X-gebonden dominante aandoeningen, zoals Rett-syndroom, incontinentia pigmenti type 2 en Aicardi-syndroom, zijn meestal fataal bij mannen in utero of kort na de geboorte, en worden daarom voornamelijk gezien bij vrouwen. Uitzonderingen op deze bevinding zijn uiterst zeldzame gevallen waarin jongens met het syndroom van Klinefelter (44+xxy) ook een X-gebonden dominante aandoening erven en symptomen vertonen die meer lijken op die van een vrouw in termen van ernst van de ziekte. De kans op het doorgeven van een X-gebonden dominante stoornis verschilt tussen mannen en vrouwen. De zonen van een man met een X-linked dominante aandoening zullen allemaal onaangetast zijn (omdat ze het Y-chromosoom van hun vader ontvangen), maar zijn dochters zullen allemaal de aandoening erven. Een vrouw met een X-linked dominante aandoening heeft een 50% kans op het hebben van een aangetaste foetus bij elke zwangerschap, hoewel in gevallen zoals incontinentia pigmenti, alleen vrouwelijke nakomelingen zijn over het algemeen levensvatbaar.

X-gebonden recessieve

X-gebonden recessieve aandoeningen worden ook veroorzaakt door mutaties in genen op het X-chromosoom. De mannetjes worden veel vaker beà nvloed dan de wijfjes, omdat zij slechts één chromosoom van X hebben noodzakelijk voor de voorwaarde om te presenteren. De kans op het doorgeven van de aandoening verschilt tussen mannen en vrouwen. De zonen van een man met een X-gebonden recessieve aandoening zullen niet worden beïnvloed (omdat zij het Y-chromosoom van hun vader ontvangen), maar zijn dochters zullen drager zijn van één kopie van het gemuteerde gen. Een vrouw die drager is van een X-gebonden recessieve stoornis (XRXr) heeft 50% kans op zonen die aangetast zijn en 50% kans op dochters die drager zijn van één kopie van het gemuteerde gen. X-verbonden recessieve voorwaarden omvatten de ernstige ziekten hemofilie A, Duchenne spierdystrofie, en syndroom Lesch–Nyhan, evenals gemeenschappelijke en minder ernstige voorwaarden zoals mannelijke patroonkaalheid en rood–groene kleurenblindheid. X-gebonden recessieve aandoeningen kunnen zich soms manifesteren bij vrouwen als gevolg van Scheve x-inactivatie of monosomie X (Turner-syndroom).

Y-linked

Y-linked disorders worden veroorzaakt door mutaties op het Y-chromosoom. Deze aandoeningen mogen alleen worden overgedragen van het heterogametische geslacht (bv. mannelijke mensen) op nakomelingen van hetzelfde geslacht. Eenvoudiger, betekent dit dat Y-verbonden wanorde in mensen slechts van mannen aan hun zonen kan worden overgegaan; de wijfjes kunnen nooit worden beà nvloed omdat zij Y-allosomes niet bezitten.

Y-gerelateerde aandoeningen zijn zeer zeldzaam, maar de meest bekende voorbeelden veroorzaken meestal onvruchtbaarheid. Voortplanting onder dergelijke omstandigheden is alleen mogelijk door het omzeilen van onvruchtbaarheid door medische interventie.

mitochondriaal

dit type overerving, ook wel maternale overerving genoemd, is de zeldzaamste en is van toepassing op de 13 genen die door mitochondriaal DNA gecodeerd worden. Omdat alleen eicellen mitochondriën bijdragen aan het zich ontwikkelende embryo, kunnen alleen moeders (die getroffen zijn) mitochondriale DNA-aandoeningen doorgeven aan hun kinderen. Een voorbeeld van dit type aandoening is erfelijke oogzenuwlijden van Leber.

het is belangrijk te benadrukken dat de overgrote meerderheid van de mitochondriale ziekten (vooral wanneer de symptomen zich in het vroege leven ontwikkelen) daadwerkelijk worden veroorzaakt door een nucleair gendefect, aangezien de mitochondriën meestal worden ontwikkeld door niet-mitochondriaal DNA. Deze ziekten volgen meestal autosomaal recessieve overerving.

multifactoriële aandoening

genetische aandoeningen kunnen ook complex, multifactorieel of polygeen zijn, wat betekent dat ze waarschijnlijk geassocieerd zijn met de effecten van meerdere genen in combinatie met levensstijl en omgevingsfactoren. Multifactoriële aandoeningen omvatten hart-en vaatziekten en diabetes. Hoewel de complexe wanorde vaak in families cluster, hebben zij geen duidelijk patroon van overerving. Dit maakt het moeilijk om het risico van een persoon te bepalen om deze wanorde te erven of door te geven. Complexe aandoeningen zijn ook moeilijk te bestuderen en te behandelen omdat de specifieke factoren die de meeste van deze aandoeningen veroorzaken nog niet zijn geïdentificeerd. Studies die gericht zijn op het identificeren van de oorzaak van complexe aandoeningen kunnen verschillende methodologische benaderingen gebruiken om genotype–fenotype associaties te bepalen. Een methode, de genotype – eerste benadering, begint met het identificeren van genetische varianten binnen patiënten en vervolgens het bepalen van de bijbehorende klinische manifestaties. Dit is in tegenstelling tot de meer traditionele fenotype-eerste benadering, en kan causale factoren identificeren die eerder zijn verduisterd door klinische heterogeniteit, penetrantie en expressiviteit.Op een stamboom hebben polygene ziekten de neiging om “in families te lopen”, maar de overerving past niet in eenvoudige patronen zoals bij Mendeliaanse ziekten. Dit betekent niet dat de genen uiteindelijk niet kunnen worden gelokaliseerd en bestudeerd. Er is ook een sterke milieu-component aan veel van hen (bijvoorbeeld, bloeddruk). Andere factoren zijn::

• astma
• auto-immuunziekten zoals multiple sclerose
• kankers
• ciliopathies
• gespleten gehemelte
• diabetes
• hart-en vaatziekten
• hypertensie
• inflammatoire darmziekten
• een verstandelijke handicap
• stemmingsstoornis
• obesitas
• refractieve fout
• onvruchtbaarheid

Chromosomale aandoening

chromosomen in het syndroom van Down, de gemeenschappelijkste menselijke voorwaarde toe te schrijven aan aneuploidy. Er zijn drie chromosomen 21 (in de laatste rij).

een chromosomale aandoening is een ontbrekende, extra, of onregelmatige deel van chromosomale DNA. Het kan van een atypisch aantal chromosomen of een structurele afwijking in één of meer chromosomen zijn. Een voorbeeld van deze aandoeningen is trisomie 21 (syndroom van Down), waarbij er een extra kopie van chromosoom 21.

diagnose

vanwege de brede waaier van bekende genetische aandoeningen is de diagnose zeer gevarieerd en afhankelijk van de aandoening. De meeste genetische wanorde wordt gediagnosticeerd bij geboorte of tijdens vroege kinderjaren nochtans kunnen sommigen, zoals de ziekte van Huntington, opsporing ontsnappen tot de patiënt goed in volwassenheid is.

de fundamentele aspecten van een genetische aandoening berusten op de overerving van genetisch materiaal. Met een diepgaande familiegeschiedenis is het mogelijk om te anticiperen op mogelijke aandoeningen bij kinderen die medische professionals naar specifieke tests afhankelijk van de aandoening leiden en ouders de kans geven om zich voor te bereiden op mogelijke veranderingen in levensstijl, anticiperen op de mogelijkheid van doodgeboorte, of overwegen beëindiging. De prenatale diagnose kan de aanwezigheid van kenmerkende abnormaliteiten in foetale ontwikkeling door ultrasone klank ontdekken, of de aanwezigheid van kenmerkende substanties via invasieve procedures ontdekken die het inbrengen van sondes of naalden in de baarmoeder zoals in vruchtwaterpunctie impliceren.

prognose

niet alle genetische aandoeningen leiden direct tot de dood; er zijn echter geen bekende genezingen voor genetische aandoeningen. Vele genetische wanorde beà nvloeden stadia van ontwikkeling, zoals syndroom van Down, terwijl anderen in zuiver fysieke symptomen zoals spierdystrofie resulteren. Andere aandoeningen, zoals de ziekte van Huntington, vertonen geen tekenen tot volwassenheid. Tijdens de actieve tijd van een genetische aandoening, vertrouwen patiënten meestal op het handhaven of vertragen van de degradatie van de kwaliteit van leven en de autonomie van de patiënt te behouden. Dit omvat fysiotherapie, pijnbestrijding, en kan een selectie van alternatieve geneeskunde programma ‘ s omvatten.

behandeling

van persoonlijke genomica tot gentherapie

de behandeling van genetische aandoeningen is een voortdurende strijd, met meer dan 1.800 klinische proeven met gentherapie die zijn afgerond, lopen of zijn goedgekeurd wereldwijd. Ondanks dit, de meeste behandelingsopties draaien rond het behandelen van de symptomen van de wanorde in een poging om de kwaliteit van het leven van de patiënt te verbeteren.

gentherapie is een vorm van behandeling waarbij een gezond gen bij een patiënt wordt ingebracht. Dit moet het defect dat door een defect gen wordt veroorzaakt verlichten of de progressie van de ziekte vertragen. Een belangrijke hindernis is de levering van genen aan de aangewezen cel, weefsel, en orgaan geweest die door de wanorde worden beà nvloed. De onderzoekers hebben onderzocht hoe zij een gen in de potentieel biljoenen cellen kunnen introduceren die het defecte exemplaar dragen. Het vinden van een antwoord op dit is een wegblokkade tussen het begrijpen van de genetische wanorde en het verbeteren van de genetische wanorde geweest.

Epidemiologie

ongeveer 1 op de 50 mensen heeft een bekende enkelvoudige genaandoening, terwijl ongeveer 1 op de 263 een chromosomale aandoening heeft. Ongeveer 65% van de mensen hebben een soort gezondheidsprobleem als gevolg van aangeboren genetische mutaties. Vanwege het significant grote aantal genetische aandoeningen, ongeveer 1 op 21 mensen worden beïnvloed door een genetische aandoening geclassificeerd als “zeldzaam” (meestal gedefinieerd als het beà nvloeden van minder dan 1 op 2.000 mensen). De meeste genetische aandoeningen zijn zeldzaam op zichzelf. Er zijn meer dan 6.000 bekende genetische aandoeningen, en nieuwe genetische aandoeningen worden voortdurend beschreven in de medische literatuur.

geschiedenis

de vroegst bekende genetische aandoening bij een hominide was bij de fossiele soort Paranthropus robustus, waarbij meer dan een derde van de individuen amelogenesis imperfecta vertoonde.

zie ook

• FINDbase (the Frequency of Inherited Disorders database)
• genetische epidemiologie
• lijst van genetische aandoeningen
• Population groups in biomedicine
• Mendelian error

• Public Health Genomics bij de CDC
• OMIM — Online Mendeliaanse Overerving bij de Mens, een catalogus van de menselijke genen en genetische aandoeningen
• Erfelijke en Zeldzame Aandoeningen Information Center (GARD) Kantoor van Zeldzame Ziekten (ORD), National Institutes of Health (NIH)
• CDC ‘ s National Center op aangeboren Afwijkingen en Ontwikkelingsstoornissen
• Genetische Ziekte-Informatie van het Menselijk Genoom Project
• Global Genen Project, Erfelijke en Zeldzame Aandoeningen Organisatie
• Lijst van Genetische Aandoeningen – Genoom.gov