IGHV en TP53 Sequencing: Klinisch Nut bij Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)

Door MCL Onderwijs • augustus 12, 2019

Deel dit:

Verloopt Op: Augustus 12, 2022

Presentator

Curtis Hanson, M. D., is de Chief Medical Officer bij Mayo Clinic Laboratories en heeft de academische rang van hoogleraar Laboratoriumgeneeskunde en pathologie.

vragen?

neem contact met ons op: [email protected].

Transcript en referenties

Inleiding

Hallo, Ik ben Matt Binnicker, de directeur van klinische Virologie en vicevoorzitter van de praktijk in de afdeling Laboratoriumgeneeskunde en pathologie van de Mayo Clinic. In het Hot Topic van deze maand, Dr. Curt Hanson zal het gebruik van laboratorium gebaseerde prognostische markers bespreken bij patiënten met chronische lymfatische leukemie of CLL. Hij zal het belang van moleculaire analyses voor ighv en TP53 sequencing bij deze patiënten benadrukken. Ik hoop dat je geniet van deze maand Hot Topic, en Ik wil u persoonlijk bedanken voor het toestaan van Mayo Clinic de kans om een partner in de gezondheidszorg van uw patiënt.

Dank u voor deze inleiding, Matt. Als Dr. Binnicker genoemd, Ik zal vandaag praten over de rol van immunoglobuline zware keten variabele (IGHV) sequencing en TP53 sequencing in de evaluatie van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL).

informatieverschaffing

ik heb geen informatieverschaffing.

today ‘ s Outline

onze doelen van vandaag zijn, ten eerste, het begrijpen van het gebruik van prognostische markers bij CLL-patiënten; ten tweede, het benadrukken van het belang van moleculaire analyses voor ighv-en TP53-sequencing bij CLL-patiënten.; ten derde, om te begrijpen hoe ighv mutatie analyse prognostische informatie in CLL levert en kan helpen artsen te informeren over mogelijke behandelingsbeslissingen; en, ten slotte, erkennen dat TP53 mutaties geïdentificeerd door sequencing studies worden geassocieerd met slechte resultaten, omdat deze patiënten meer kans hebben om resistent te zijn tegen standaard therapeutische regimes.

kort overzicht van CLL

laten we beginnen met een kort overzicht van CLL. CLL is een neoplasma van kleine rijpe B-cellen en is de gemeenschappelijkste leukemie gediagnosticeerd in volwassenen. De mediane leeftijd bij de diagnose is ongeveer 70 jaar. Ongeveer 10% van de gevallen komen voor bij patiënten jonger dan 55 jaar, en het 5-jaars overlevingspercentage is vrij goed bij meer dan 80%. De klinische cursus, echter, zal enorm variëren van indolent en langzaam progressief naar een meer progressieve cursus die agressieve behandeling vereist. Het is deze variatie in het klinische verloop die de ontwikkeling van prognostische markers en nieuwe behandelingsprotocollen in CLL heeft gedreven met het uiteindelijke doel om degenen te identificeren die een agressievere therapeutische benadering nodig hebben versus degenen bij wie een hands-off benadering het beste is. Dit is de reden waarom verschillende prognostische markers in de loop van de tijd in CLL zijn ontwikkeld. Deze omvatten klinische staging systemen, serum markers, immunophenotypic markers, en genetische anomalieën. Net zo belangrijk, therapieën voor progressieve ziekte bij CLL zijn snel uitgebreid met significante verbeteringen in de algehele overleving.

CLL prognostische Markers: Flow-Based

terwijl de initiële prognostische markers de RAI-en Binet-fase-based processen waren, waren de volgende markers allemaal flow-based. De meesten van ons zijn bekend met CD38 en ZAP70 omdat zij de bijkomende prognostische markers in CLL waren. Helaas, geen van beide is in de loop van de tijd opgestaan als een onafhankelijke marker met beide tot 30% onenigheid in vergelijking met ighv-mutatiestatus. Kortom, CD38 en ZAP70 kunnen niet worden gebruikt als vervanging voor de ighv-mutatiestatus bij het bepalen van een prognose en we zijn inderdaad gestopt met het testen voor patiënten hier in de Mayo Clinic. Ik wil nog een andere flowgebaseerde marker noemen, CD49d. van alle flowmarkers is het degene die een prognostische rol kan hebben. Het maakt momenteel echter geen deel uit van de International prognostic index waar ik het later over zal hebben.

CLL prognostische Markers: vissen

de meesten zijn zich bewust van de rol die fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) speelt in de prognose van CLL. Het is belangrijk om te beseffen dat vis markers zijn niet diagnostisch van CLL als deze anomalieën kunnen worden gevonden in andere low-grade B-cel aandoeningen. Bij CLL wordt 13q – zeker geassocieerd met een goede prognose, trisomie 12 wordt meestal geassocieerd met een tussentijdse prognose, 11q – wordt geassocieerd met een slechte prognose en, ten slotte, 17P – of p53 deletie wordt geassocieerd met een zeer slechte prognose. Het heeft een relatief lage incidentie bij de diagnose, maar een veel hogere incidentie na behandeling met fludarabine.

CLL prognostische Markers: IGHV

vervolgens wil ik het hebben over het immunoglobuline heavy-chain variable region, of IGHV. Er zijn hoofdzakelijk twee mogelijke resultaten met deze analyse. De eerste is ongemuteerde IGHV, die als immunoglobulin zware-keten opeenvolging van CLL wordt gedefinieerd die minder dan 2% verschil in opeenvolgingen van het basispaar in vergelijking met een verwijzingskiemlineopeenvolging hebben. Een ongemuteerde status wordt geassocieerd met een slechtere prognose, en ongeveer 40% van alle CLLs zal worden ongemuteerd bij de diagnose. Dit in tegenstelling tot gemuteerde IGHV, die wordt gedefinieerd als de CLL-sequentie die groter is dan of gelijk is aan dat 2% verschil met de zware keten van de kiemlijn. Deze status wordt geassocieerd met een veel betere klinische prognose. Let op het significante verschil in totale overleving tussen deze twee categorieën. IGHV heeft dus een duidelijke associatie met de mediane overleving van CLL-patiënten, en als zodanig wordt nu gebruikt om artsen te helpen met behandelingsbeslissingen en om patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij moderne therapieën zoals BTK-remmers zoals ibrutinib.

CLL prognostische Markers: TP53

het is ook belangrijk om zich bewust te zijn van de rol van het sequencen van TP53 voor puntmutaties in CLL, die gerelateerd is maar gescheiden van FISH voor 17p-. De twee hebben een vergelijkbare incidentie bij diagnose en post-fludarabine behandeling, maar het belangrijkste om te weten is dat men puntmutaties kan hebben zonder een visafwijking en vice versa. Daarom is het essentieel dat beide analyses worden gedaan. Beide worden geassocieerd met slechte resultaten, en patiënten kunnen relatief resistent zijn tegen standaard chemotherapie en chemoimmunotherapieregimes. Zij zijn veel beter wanneer behandeld met small-molecule inhibitors van BTK, zoals phosphatidylinositol 3-kinase of BCL2. Venetoclax is een voorbeeld van een bcl2-remmer die tegenwoordig wordt gebruikt. Aldus, heeft de beoordeling van zowel 17p-door vis als TP53 door het rangschikken prognostische waarde en kan therapeutische beslissingen in routinepraktijk helpen leiden.

typische toepassing van” risico ” bij een CLL-patiënt

deze volgende dia gaat door het stapsgewijze proces van wat onze clinici doen bij het toepassen van risico op klinische beslissingen bij CLL-patiënten. Allereerst is de initiële risicobeoordeling gebaseerd op de status van de Fish-en IGHV-mutatie. Het lagere risico, zoals je kunt zien, zou gemuteerde status zijn met een laag risico vis test en het omgekeerde geldt voor het identificeren van die hoger risico patiënten. Voor die patiënten met een laag risico, traditionele behandeling zou zijn met chemoimmunotherapie. Als er sprake is van intolerantie voor therapie of progressie van de ziekte, of voor patiënten met een hoger risico, wordt het gebruik van een BTK-remmer zoals ibrutinib sterk overwogen. Dan zou de behandeling op de andere small-molecule inhibitors overgaan als een patiënt progressie van ziekte met ibrutinib heeft.

internationale prognostische Index (CLL-IPI): studie

een van de beste en meest uitgebreide studies die ik heb gezien bij CLL heeft geleid tot de ontwikkeling van de internationale prognostische Index (CLL-IPI). In dit onderzoek werden meer dan 3.400 behandelingsnaïeve patiënten onderzocht als onderdeel van een internationale studie. Er was externe validatie met meer dan 800 CLL-patiënten uit de Mayo-kliniek, en waar het op neer kwam is dat er slechts vijf parameters nodig waren om deze patiënten te stratificeren in vier risicogroepen. Deze groepen zijn duidelijk gescheiden op basis van de resultaten en de tijd tot behandeling. Zo heeft de CLL-IPI geleid tot een betere klinische stadiëring, wat ons op zijn beurt in staat heeft gesteld om nieuwe therapieën beter te testen in deze groepen met een hoog en zeer hoog risico.

IGHV en TP53 aanbevolen door IWCLL

deze richtsnoeren, die in 2018 zijn bijgewerkt, zijn in deze tabel samengevat. U kunt de aanbevolen tests zien, zowel bij de diagnose als voor de behandeling. Het is belangrijk om de aanbeveling te benadrukken dat TP53-en ighv-mutatietesten moeten worden uitgevoerd voordat patiënten met CLL worden behandeld.

CLL-IPI samenvatting

hier is een samenvatting van het CLL-IPI-risicoclassificatiesysteem. Het is een gewogen scoresysteem gebaseerd op vijf risicofactoren met P53 met de hoogste score van 4. IGHV en serum beta-2-microglobuline hebben 2 punten, en klinische fase en leeftijd hebben 1. Je kunt dus zien dat de prognostische score overal van 0 tot 10 kan lopen. De zeer hoogrisicogroep wordt geïdentificeerd als een score van 7 tot 10, en als je goed naar de getallen kijkt, kun je zien dat de enige manier om bij die zeer hoogrisicogroep te komen is door een afwijking van P53 te hebben, hetzij door puntmutatie, hetzij door VISSTATUS. De meest waarschijnlijke manier om bij een hoog risico groep is het hebben van ighv en/of beta-2-microglobuline afwijkingen. Dus, het terugkerende thema van vandaag-het belang van ighv en TP53 moleculaire studies in onze CLL patiënten.

CLL-IPI en totale overleving

deze Kaplan-Meier overlevingscurve uit het Mayo-cohort laat duidelijk de duidelijke verschillen in totale overleving tussen de verschillende CLL-IPI risicocategorieën zien. De groep met een zeer hoog risico heeft een overleving van 3½ jaar voor 50% van de populatie, terwijl de groep met een laag risico die drempel zelfs niet heeft bereikt na een follow-up van 13 jaar.

simplistische toepassing van CLL-IPI

dus hoe wordt dit toegepast in de echte zorg voor de CLL-patiënt? Deze dia schetst een zeer simplistische toepassing van de CLL-IPI in de klinische praktijk. Ten eerste, ik beveel dit zeker niet aan als het dogma in de klinische behandeling, maar het geeft je in ieder geval een idee over hoe deze risicogroepen klinisch kunnen worden toegepast. Voor de groep met een laag risico, de klassieke behandeling van CLL is in principe “wachten en kijken” als deze patiënten hebben een zeer lage kans op progressie van de ziekte. De tussengroep moet meestal nauwkeuriger worden gevolgd, maar deze patiënten hebben meestal geen behandeling nodig, tenzij ze symptomatisch worden. Het zijn de volgende twee groepen, het hoge en zeer hoge risico, die meestal behandeling vereisen. De zeer hoog-risicogroep, die een afwijking TP53 zou hebben, kan als deel van een experimenteel protocol worden behandeld aangezien typische chemotherapie of chemoimmunotherapie niet de beste optie kan zijn.

samenvatting

samenvattend blijft onze kennis over CLL groeien. Met de opkomst van moleculaire technologieën is het zo belangrijk dat de juiste tests vooraf worden besteld bij patiënten met CLL. In de wereld van vandaag, is het meer dan enkel het doen van cytometry stroom en het maken van de diagnose. We moeten er zeker van zijn dat de juiste prognostische tests worden besteld bij deze patiënten. Hopelijk heb ik je kennis laten maken met de CLL-IPI als een relatief eenvoudige maar elegante manier om patiënten te stratificeren in geschikte prognostische groepen. We weten dat FISH testen goed is ingeburgerd en begrepen, maar we moeten ons realiseren hoe belangrijk de ighv mutatie analyse heeft bij het verstrekken van kritische prognostische informatie en hoe het kan helpen artsen te informeren over de behandeling beslissingen. En, tot slot, mutaties geïdentificeerd door TP53 sequencing studies worden geassocieerd met slechte resultaten in patiënten en kunnen resistent zijn tegen standaard chemotherapie en chemoimmunotherapieregimes.

ik dank u voor uw aandacht vandaag. Hopelijk heb ik wat nieuw inzicht kunnen geven in het begrijpen van CLL en de cruciale rol die laboranten en pathologen hebben in het werk en de evaluatie van deze patiënten.

aanvullende middelen

CAP vandaag Webinar: Ighv klinisch nut in CLL en voorkeur testen praktijken

MCL Education

deze post is ontwikkeld door ons team voor onderwijs en technische publicaties.