Tay-Sachs en Sandhoff ziekten zijn lysosomale opslagstoornissen, ook wel gm2 gangliosidoses genoemd, veroorzaakt door deficiënties van respectievelijk de enzymen hexosaminidase A en hexosaminidase B. Deze iso-enzymen zijn dimeren die in hun subeenheid samenstelling verschillen. Hexosaminidase A is een heterodimer dat bestaat uit 1 alfa-en 1 bèta-subeenheid (alfa-bèta), terwijl hexosaminidase B een homodimer is dat bestaat uit 2 bèta-subeenheden (bèta-bèta). De defecte lysosomale degradatie en de overmatige accumulatie van gm2 ganglioside en verwante glycolipiden resulteert in de ontwikkeling van de klinische symptomologie waargenomen bij Tay-Sachs en Sandhoff ziekten.
de ziekte van Tay-Sachs is een autosomaal recessieve aandoening die het gevolg is van 2 mutaties in HEXA, die codeert voor de Alfa-subeenheid van hexosaminidase. Personen met de ziekte van Tay-Sachs hebben een tekort aan hexosaminidase A. variabiliteit is waargenomen met betrekking tot de aanvangsleeftijd en klinische symptomen.
de acute infantiele vorm vertoont doorgaans een progressieve motorische verslechtering vanaf de leeftijd van 3 tot 6 maanden. Patiënten vertonen zwakte, hypotonie en afnemende aandacht. Motorische vaardigheden geleerd eerder, zoals kruipen of alleen zitten, zijn bijna altijd verloren door de leeftijd van 1. Andere symptomen zijn een snelle afname van het gezichtsvermogen, epileptische aanvallen, macrocefalie als gevolg van cerebrale gliose en de karakteristieke kersenrode vlek in het netvlies. Getroffen personen meestal niet overleven verleden leeftijd 5.
de juveniele of subacute vorm van de ziekte van Tay-Sachs vertoont vaak tussen de 2 en 10 jaar met ataxie en onhandigheid. Patiënten ontwikkelen problemen met spraak en cognitie. Neurologische kenmerken verergeren geleidelijk en de dood is meestal 2 tot 4 jaar later.De ziekteprogressie is trager bij patiënten met de chronische of volwassen ziekte van Tay-Sachs. Vroege tekenen en symptomen kunnen subtiel en niet-specifiek zijn, waarbij spier-en/of neurologische bevindingen betrokken zijn, vaak resulterend in initiële verkeerde diagnoses. Getroffen individuen kunnen afwijkingen van gang en houding, spasticiteit, dysartrie (verlies van spraak), en progressieve spier verspillen en zwakte vertonen. Bij sommige patiënten worden cognitieve stoornissen, dementie of psychiatrische bevindingen waargenomen. Significante klinische variabiliteit bestaat zowel tussen Als binnen families.
de dragerfrequentie van de ziekte van Tay-Sachs is verhoogd bij bepaalde groepen, waaronder personen van Asjkenazische Joodse, Keltische en Frans-Canadese afkomst. Een veel voorkomende oorzaak van vals-positieve dragerscreening door enzymanalyse, in het bijzonder onder individuen van niet-Asjkenazische Joodse afkomst, is toe te schrijven aan de aanwezigheid van pseudodeficiency allelen. Dergelijke opeenvolgingsvariaties worden niet geassocieerd met ziekte, maar resulteren in de productie van een hexosaminidase een enzym met verminderde activiteit naar het kunstmatige substraat typisch gebruikt in de enzymanalyse. De aanbevolen teststrategie is om nagr / Hexosaminidase A en totale, leukocyten/moleculaire Reflex te bestellen, die begint met enzymanalyse en wanneer het percentage hexosaminidase a enzym laag is, reflexen naar het moleculaire panel dat de meest voorkomende mutaties bevat die zijn waargenomen in deze populaties met een hoog risico en 2 gemeenschappelijke pseudodeficiëntieallelen.De ziekte van Sandhoff is een autosomaal recessieve aandoening die het gevolg is van 2 mutaties in HEXB, die codeert voor de bètasubeenheid van hexosaminidase. Personen met de ziekte van Sandhoff hebben tekortkomingen in zowel hexosaminidase A als hexosaminidase B. fenotypisch vertonen patiënten met de ziekte van Sandhoff kenmerken die sterk lijken op de ziekte van Tay-Sachs, waaronder variabiliteit in de aanvangsleeftijd en ernst. Enzym analyse is over het algemeen nodig om onderscheid te maken tussen de 2 aandoeningen. In tegenstelling tot de ziekte van Tay-Sachs heeft de ziekte van Sandhoff in geen enkele specifieke populatie een verhoogde draagfrequentie.
het testen op de ziekte van Tay-Sachs en Sandhoff gebeurt door analyse van hexosaminidase a, een hittelabiel enzym, en totaal hexosaminidase (hexosaminidase a plus hexosaminidase B). Bij het testen van het enzym wordt meestal een kunstmatig substraat gebruikt. Het totale hexosaminidase wordt gekwantificeerd. Na dit, treedt de hitteinactivatie van hexosaminidase A op met een tweede meting van het totale enzymniveau. Hieruit wordt het percentage hexosaminidase A berekend. Biochemisch wordt de ziekte van Tay-Sachs gekenmerkt door normale totale hexosaminidase met een zeer laag percentage hexosaminidase A. Dragers van de ziekte van Tay-Sachs zijn asymptomatisch, maar hebben intermediair procent hexosaminidase A in serum en leukocyten. Follow-up moleculair testen wordt aanbevolen voor alle individuen met enzymresultaten in het draaggebied of mogelijke draagbereiken om dragers van een pseudodeficiëntieallel te onderscheiden van die met een ziekteveroorzakende mutatie. Bovendien maakt dit het mogelijk de prenatale diagnose voor risicozwangerschappen te vergemakkelijken.
een zeer kleine groep patiënten met de ziekte van Tay-Sachs heeft mutaties die de variant B1 worden genoemd. In aanwezigheid van een kunstmatig substraat, staat de variant B1 voor een heterodimer vorming van hexosaminidase A toe en stelt activiteit tentoon. In vivo is de B1 variant hexosaminidase A echter inactief op het natuurlijke substraat. Aldus, met het kunstmatige substraat, lijken deze patiënten onaangetast te zijn. Personen met de B1-variant van de ziekte van Tay-Sachs moeten worden onderscheiden met behulp van een natuurlijke substraattest (mokken / Hexosaminidase A , Serum). Klinisch worden patiënten met ten minste één B1-variant doorgaans symptomatisch na de infantiele periode. Deze tests moeten worden overwogen als een van de andere tests normale, onbepaalde of dragerresultaten aangeeft en het vermoeden van de ziekte van Tay-Sachs hoog blijft.Het testen van Hexosaminidase met behulp van het kunstmatige substraat levert een indirecte test op de ziekte van Sandhoff. De getroffen individuen vertonen zeer lage totale hexosaminidase met een onevenredig hoog percentage hexosaminidase A toe te schrijven aan alpha subeenheid homodimer vorming. Dragers van de ziekte van Sandhoff zijn asymptomatisch, maar hebben intermediaire niveaus van totaal hexosaminidase met hoog percentage hexosaminidase A in serum en leukocyten. Echter, niet alle individuen met dit patroon zijn echte dragers van de ziekte van Sandhoff en follow-up moleculaire testen wordt aanbevolen. Bovendien maakt moleculaire analyse het mogelijk de prenatale diagnose van risicozwangerschappen te vergemakkelijken. Het testen van hexosaminidase met behulp van het natuurlijke substraat identificeert geen homozygoten of heterozygoten voor de ziekte van Sandhoff.