Papel del estrógeno en la Función Tiroidea y la Regulación del Crecimiento

Resumen

Las enfermedades tiroideas son más prevalentes en las mujeres, particularmente entre la pubertad y la menopausia. Es bien sabido que el estrógeno (E) tiene efectos indirectos en la economía de la tiroides. Los efectos directos de esta hormona esteroide sobre las células tiroideas se han descrito más recientemente, por lo que el objetivo del presente trabajo fue revisar las evidencias de estos efectos sobre la función tiroidea y la regulación del crecimiento, y sus mecanismos. También se revisaron la expresión y las proporciones de los dos receptores E, α y β, que median los efectos genómicos de E en el tejido tiroideo normal y anormal, así como las vías moleculares distintas no genómicas. Varias evidencias apoyan la hipótesis de que la E tiene un papel directo en las células foliculares tiroideas; comprender su influencia en el crecimiento y la función de la tiroides en condiciones normales y anormales puede proporcionar nuevas dianas para el tratamiento de enfermedades tiroideas.

1. Introducción

Las enfermedades tiroideas son más prevalentes en las mujeres, particularmente entre la pubertad y la menopausia , y las mujeres son más susceptibles al efecto bocio de la deficiencia de yodo . Los carcinomas de tiroides son tres veces más frecuentes en las mujeres que en los hombres, y las tasas máximas se producen antes en las mujeres . Estos datos epidemiológicos sugieren un papel del estrógeno en la patogénesis de las enfermedades tiroideas.

El estrógeno tiene un efecto indirecto bien conocido en la economía de la tiroides, aumentando la globulina fijadora de tiroxina y la necesidad de hormona tiroidea en mujeres hipotiroideas . Los efectos directos del estrógeno en las células tiroideas se han descrito más recientemente , por lo que el objetivo del presente trabajo fue revisar las evidencias de estos efectos en la función tiroidea y la regulación del crecimiento, y sus mecanismos.

2. El estrógeno y Sus receptores

17-β-estradiol (E2) es una hormona lipofílica de bajo peso molecular que se produce de forma natural. La señalización celular del estrógeno está mediada clásicamente por la unión a dos receptores nucleares intracelulares solubles, el receptor de estrógeno (ER) alfa y el ER beta . La isoforma β es más pequeña que la isoforma α, y los dominios de unión al ADN de ambos subtipos están altamente conservados. Después de la unión de E2, ER forma un dímero estable que interactúa con secuencias específicas llamadas elementos de respuesta de estrógeno (EREs) para iniciar la transcripción de genes diana. Ligando bound también puede interactuar con otros complejos de factores de transcripción e influir en la transcripción de genes que no albergan EREs. Los mecanismos tercero y cuarto de las acciones reguladoras de ERS son, respectivamente, la vía no genómica y la vía independiente del ligando. Se ha descrito una variedad de eventos de señalización rápida, como la activación de quinasas y fosfatasas y el aumento de los flujos iónicos a través de las membranas. Estos y otros aspectos de señalización y objetivos de ERS han sido revisados recientemente .

Recientemente, se describió una señalización celular rápida mediadora intracelular no clásica de ER transmembrana, un receptor acoplado a proteína G (GPCR), llamado GPR30 .

2.1. Expresión de ERs en el Tejido Tiroideo Humano

Clásicamente, la presencia de ER es fundamental para una acción directa del estrógeno en una célula dada. El RE se ha descrito en tejidos tiroideos humanos neoplásicos y no neoplásicos, pero los resultados son discordantes. Los ensayos inmunohistoquímicos, con anticuerpos monoclonales, son los métodos más utilizados para establecer el estado de los receptores. Como puede verse en la Tabla 1, algunos estudios han encontrado positividad al RE en tejido tiroideo normal y anormal, mientras que otros no han detectado proteína RE en ningún tejido estudiado. Esta discrepancia podría deberse a cuestiones metodológicas; el desarrollo de anticuerpos monoclonales contra la sala de emergencias con alta sensibilidad y especificidad, y otros factores como la fijación de tejidos, el procesamiento de tejidos, la interpretación de la inmunohistoquímica y los puntos de corte para resultados positivos, podrían haber contribuido a la sensibilidad de las técnicas empleadas .

2.2. La expresión de ERa y ERß en Tejido tiroideo humano

La expresión de ER en tiroides humana se notificó por primera vez en 1981 . ERa se describió por primera vez en 1973 , y ERß se identificó en 1996 , por lo que solo a partir de este momento fue posible evaluar la relación entre las isoformas de ERS en el tejido tiroideo. Se ha propuesto un papel importante de los diferentes patrones de distribución y expresión de los subtipos ERs en el carcinoma de tiroides: la unión de estrógenos a la ERA promovería la proliferación y el crecimiento celular, y, en contraste, el ERß promovería las acciones apoptóticas y otras funciones supresoras en los tumores de tiroides, según lo revisado por Chen et al. . Entonces, Era : La relación ERß podría tener un papel en la fisiopatología del cáncer de tiroides , similar a la postulada para el cáncer de mama .

En los tumores foliculares tiroideos diferenciados, la expresión de la ERA se relacionó con tumores bien diferenciados y una menor incidencia de recidiva de la enfermedad . La proteína ERa y el ARNm ERa se expresan en células foliculares normales y neoplásicas de la tiroides. Además, se detectó la expresión de ERa y ERß en el cáncer de tiroides medular humano con una mayor proporción de ERa / ERß, lo que sugiere un posible papel en el crecimiento y la progresión tumorales. Algunos estudios evaluaron la ERa y la expresión de ERß en tejido tiroideo normal y anormal, como se muestra en la Tabla 2.

Se han estudiado los efectos de los agonistas de ERa y ERß, respectivamente, propil-pirazol-triol (PPT) y diarilpropionitrilo (DPN), en la proliferación de líneas celulares de cáncer de tiroides: la PPT tuvo un efecto estimulante, mientras que se observó inhibición de la proliferación y fragmentación del ADN después de la DPN . En el mismo estudio, el bloqueo del ácido ribonucleico de interferencia pequeña (siRNA) ERa o ERß demostró que el derribo del ERa atenuaba la expresión del linfoma de células B 2 (Bcl-2) mediado por E2, una importante proteína antiapoptótica, mientras que el derribo del ERß aumentaba la expresión del Bcl-2 inducido por E2 .

2.3. Expresión de GPR30 en Líneas de Células Tiroideas

La evidencia creciente sugiere que los estrógenos también son capaces de ejercer eventos no genómicos mediados por GPR30 . Vivacqua y sus colegas analizaron los efectos de E2 y la genisteína fitoestrógena en líneas celulares de carcinoma de tiroides folicular humano, WRO y FRO, y ARO, una línea celular de carcinoma de tiroides anaplásico humano . Ambas hormonas estimularon la proliferación in vitro de estas líneas celulares a través de la cascada de señalización de proteína quinasa activada por mitógenos y GPR30 . No se ha estudiado la expresión de GPR30 en otros tejidos tiroideos benignos y malignos humanos.

3. Respuesta a la Estimulación de E2 In Vitro

3.1. Proliferación

Según estos estudios, E2 aumenta la proliferación de células tiroideas.

3.2. Efectos dependientes del RE sobre las Proteínas de diferenciación Tiroidea

Pocos estudios evaluaron el efecto E2 sobre la transcripción génica de proteínas de diferenciación en células tiroideas. En la línea celular tiroidea derivada de ratas Fischer, el tratamiento FRTL-5, E2 disminuyó la expresión génica del simportador de yoduro de sodio (NIS) y la captación de yoduro . E2 aumentó la expresión génica de tiroglobulina en cultivos en suspensión de folículos tiroideos humanos de adenoma y carcinoma . Estos datos se muestran en la Tabla 3. Los efectos opuestos de E2 sobre la expresión génica de NIS y la captación de yoduro, en las células FRTL-5, y la expresión génica de tiroglobulina, en el cultivo en suspensión de células tiroideas, podrían deberse a los diferentes sistemas estudiados; no se puede excluir que el estradiol afecte a estos genes por diferentes vías intracelulares. Estos resultados, junto con el aumento del crecimiento celular causado por el estrógeno, podrían implicar a esta hormona en la patogénesis del bocio y el carcinoma de tiroides; sin embargo, como solo un estudio evaluó el efecto del estrógeno en las proteínas diferenciadas de la tiroides en el tejido tiroideo humano, se deben realizar más estudios para comprender mejor el papel del estrógeno en la expresión de proteínas diferenciadas de la tiroides.

3.3. Efectos no genómicos de E2

Algunas de las acciones de E2 en la proliferación de células tiroideas están mediadas por la activación de vías de transducción de señales, como se muestra en la Tabla 4. E2 puede inducir la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 (ERK1/2) en células de carcinoma tiroideo folicular, principalmente debido a la interacción a través de la RE asociada a membrana . La señalización PI3K y Erk1/2 puede desempeñar un papel crítico en la prevención de la apoptosis e inducir la progresión del ciclo celular mediante la inducción de la expresión de genes clave .

La expresión de los genes de respuesta temprana y los genes reguladores del ciclo celular son necesarios para la proliferación de las células. Como se ha demostrado que E2 estimula el crecimiento de las células tiroideas, es importante estudiar la expresión de genes clave del ciclo celular, como la ciclina D1, después de la estimulación con E2. La ciclina D1 regula el ciclo de progresión celular facilitando la transición de fase G1 a S y también tiene una región reguladora sensible al estrógeno, que probablemente es diferente de las EREs canónicas. Se ha reportado sobreexpresión de ciclina D1 en tumores malignos de tiroides , además, su expresión se ha asociado con un comportamiento agresivo en microcarcinomas papilares de tiroides, ya que más del 90% de los microarcinomas metastásicos expresaban ciclina D1 .

E2 aumentó significativamente la expresión de ciclina D1 en una línea celular de carcinoma tiroideo humano sin receptor endógeno de TSH (células HTC-TSHr) y en una línea celular de cáncer tiroideo de origen celular de Hurthle (XTC-133), que fue abolida por la EP.098059 que bloqueó las fases de G0 / G1 a S. E2 aumentó las ciclinas A y D1, así como el proto-oncogén c-fos, en células WRO, FRO y ARO . También se observó que la ciclina D1 estaba regulada al alza por E2 en KAT5, una línea celular papilar de cáncer de tiroides, y células WRO .

En conjunto, estos resultados son muy convincentes, y apuntan a la capacidad del E2 para regular los genes que median la progresión del ciclo celular en las células tiroideas, y potencialmente contribuyen a la patogénesis del cáncer de tiroides o la hiperplasia tiroidea.

4. Conclusiones

Hay evidencias de que el estrógeno puede tener acciones directas en las células tiroideas humanas por mecanismos dependientes de ER o no, proliferación moduladora y función. Los diferentes patrones de distribución, expresión y proporciones de ERa y ERß pueden desempeñar un papel en la proliferación de células cancerosas de tiroides, así como en el desenlace del cáncer de tiroides. El estudio de los efectos del estrógeno en las células tiroideas es una herramienta potencial para comprender mejor la patogénesis de las enfermedades tiroideas y desarrollar objetivos para su tratamiento. Se necesitan estudios adicionales sobre la influencia de E2 en el crecimiento y la función de la tiroides, preferiblemente en cultivos primarios de células tiroideas humanas normales y anormales.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.