Brentuksymab vedotin (znany również jako SGN-035; Adcetris® przez Seattle Genetics Inc.) jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) lub immunokoniugatem skierowanym na CD30, który ulega ekspresji w klasycznym chłoniaku Hodgkina (HL) i układowym anaplastycznym chłoniaku wielkokomórkowym (sALCL). CD30 (Nadrodzina receptora czynnika martwicy nowotworu, członek 8; TNFRSF8) jest receptorem transbłonowym typu I, który dzieli homologię sekwencji w domenie zewnątrzkomórkowej z innymi członkami nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF).
CD30 wykazuje wysoką ekspresję na komórkach Reeda Sternberga, dużych, często wielojądrzastych komórkach o specyficznej morfologii i niezwykłym immunofenotypie, które nie przypominają żadnej normalnej komórki w organizmie i które są znakiem rozpoznawczym choroby Hodgkina (HD).
w normalnych tkankach CD30 ma ograniczony profil ekspresji ograniczony do aktywowanych komórek T, aktywowanych komórek B i aktywowanych komórek naturalnego zabójcy. Ten profil ekspresji sprawia, że CD30 jest idealnym celem terapii opartej na przeciwciałach monoklonalnych (mAb) choroby Hodgkina.
brentuksymab vedotin, łączy chimeryczny monoklonal anty-CD30 (CAC10), pochodzący z fuzji zmiennego ciężkiego i lekkiego obszaru mysie przeciwciało anty-CD30 AC10 ze stałym obszarem gamma1-ciężki i Kappa-lekki ludzkiej immunoglobuliny, poprzez łącznik z rozszczepialnym proteazą do środka zakłócającego mikrotubule, monometylo auristatyny E (MMAE), syntetycznej pochodnej dolastatyny 10, naturalnej immunoglobuliny ludzkiej.cytostatyczny pseudopeptyd, który został pierwotnie wyizolowany z mięczaka bez muszli morskiej dorabella Auricularia.
układ linkera w brentuksymabie vedotin, który składa się z tiolreaktywnego podkładu dystansowego maleimidokaproylu, łącznika dipeptydowego waliny–cytruliny i samospalającego, P-Amino-benzyloksykarbonylu lub podkładu dystansowego PABC, jest zaprojektowany tak, aby był stabilny we krwi.
po związaniu z CD30 na powierzchni komórki inicjuje internalizację. Po internalizacji do komórek nowotworowych z ekspresją CD30, monometyl auristatyna E, która wywiera silne działanie cytostatyczne przez hamowanie montażu mikrotubul, zależną od tubuliny hydrolizę GTP i polimeryzację, uwalnianą przez rozszczepienie proteolityczne
wreszcie, po związaniu z tubuliną, monometyl auristatyna E zakłóca sieć mikrotubul w komórce, co z kolei indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i prowadzi do apoptotycznej śmierci komórki nowotworowej z ekspresją CD30.
Struktura
Rysunek 1.0: Struktura mAb (Cac10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuksymab vedotin)
Brentuksymab vedotin ma przybliżoną masę cząsteczkową 153 kDa (149,2–152,8 kDa) . Do każdej cząsteczki przeciwciała przyłączone są około 4 cząsteczki monometylowej aurystatyny E. lek jest wytwarzany przez chemiczną koniugację przeciwciała i składników małocząsteczkowych. Przeciwciało jest wytwarzane przez komórki jajnika chomika chińskiego lub cho. Składniki drobnocząsteczkowe są wytwarzane w drodze syntezy chemicznej.
rysunek 2.0: Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciało-lek, składającym się z przeciwciała cac10, swoistego dla ludzkiego CD30, silnie działającego środka przeciwmikrotubulowego monometyl auristatyna E (MMAE) i łącznika z funkcją rozszczepiania proteazy, który kowalencyjnie przyłącza MMAE do cAC10.
Farmakodynamika
Brentuksymab vedotin powoduje apoptozę komórek nowotworowych, zapobiegając progresji cyklu komórkowego fazy G2 do M poprzez przerwanie cytozolowej sieci mikrotubli.
wchłanianie
Brentuksymab vedotin jest podawany tylko w infuzji dożylnej, która powoduje 100% wchłanianie.
wiązanie z białkami
Monometyl aurystatyna E wiąże się z białkami osocza w zakresie 68-82%. Leki silnie związane z białkami nie są prawdopodobne, aby go wyprzeć.
metabolizm
tylko niewielka część monometylowej aurystatyny E lub MMAE jest metabolizowana głównie poprzez utlenianie przez CYP3A4 i CYP3A5.
Droga eliminacji
monometyl auristatyna E jest wydalana z kałem (w 72% niezmienionym) i z moczem.
okres półtrwania
końcowy okres półtrwania wynosi 4-6 dni.
klirens
Monometylo aurystatyna E jest usuwana przez wątrobę, ale nie przeprowadzono badań ilościowych.
toksyczność
najcięższą reakcją toksyczną obserwowaną u pacjentów jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Inne działania toksyczne obejmują supresję szpiku kostnego, reakcje związane z infuzją, neuropatię obwodową, zespół Stevensa-Johnsona i zespół rozpadu guza.
zatwierdzenie
do tej pory lek jest wskazany do leczenia nawrotowego HL i sALCL. Lek nie jest obecnie zatwierdzony do leczenia konsolidacyjnego u pacjentów z HL bezpośrednio po ASCT.
zatwierdzenie obejmuje:
- chłoniak Hodgkina (HL) po niepowodzeniu autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT)
- HL u pacjentów, którzy nie są kandydatami do ASCT po niepowodzeniu co najmniej 2 schematów wieloagentowej chemioterapii
- układowy anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy (sALCL) po niepowodzeniu co najmniej 1 schematu wieloagentowej chemioterapii
te wskazania są zatwierdzane w trybie przyspieszonym na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi. Nie ustalono poprawy wyników leczenia ani przeżycia pacjentów. W oparciu o organ regulacyjny zatwierdzenie tych wskazań może być uzależnione od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających.
prowadzi się wiele trwających badań klinicznych (faza I-IV). Brentuksymab vedotin jest sprzedawany Adcetris® przez Seattle Genetics Inc. w Ameryce Północnej i Takeda Onkologii w pozostałej części świata.
Kliknij tutaj, aby zapoznać się z innymi badaniami klinicznymi brentuksymabu vedotion.
informacje o przepisywaniu leku
- najważniejsze informacje o przepisywaniu leku, w tym Ostrzeżenie W Pudełku (USA)- PDF
- Charakterystyka Produktu Leczniczego (Europa) – PDF
- ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta-PDF
niezbędne z medycznego punktu widzenia
w oparciu o National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), Sojusz 26 wiodących na świecie ośrodków onkologicznych, brentuksymab vedotin jest uważany za niezbędny z medycznego punktu widzenia w leczeniu osób z chorobą nowotworową.:
- chłoniak Hodgkina (HL) i którykolwiek z poniższych objawów
- po niepowodzeniu autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (AHSCT); lub
- po niepowodzeniu co najmniej dwóch wcześniejszych schematów wieloczynnikowej chemioterapii u osób, które nie są kandydatami do AHSCT; lub
- jako cytoredukcja przed autologicznym lub allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka Hodgkina; lub
- jako wczesna terapia konsolidacyjna po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych u osób z którymkolwiek z poniższych:
- pierwotna oporność na leczenie chłoniak Hodgkina (brak całkowitej remisji, stwierdzony przez badacza); lub
- nawrotowego chłoniaka Hodgkina z początkowym okresem remisji krótszym niż 12 miesięcy; lub
- anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL)
- układowy Anaplastic Large Cell Lymphoma (sALCL) po niepowodzeniu co najmniej jednego wcześniejszego schematu wieloczynnikowej chemioterapii.
- CD30 +
- Brentuksymab vedotin jest uważany za badany i nie jest konieczny z medycznego punktu widzenia, gdy powyższe kryteria nie są spełnione oraz we wszystkich innych wskazaniach, w tym między innymi w przypadku grzybicy fungoides i zespołu Sezáry ’ ego.
Reference
Küppers R, Hansmann ML. Komórka Hodgkina i Reeda / Sternberga. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Mar; 37 (3): 511-7.
Wahl Af, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. i in. Przeciwciało monoklonalne anty-CD30 SGN-30 Promuje zahamowanie wzrostu i fragmentację DNA in vitro oraz wpływa na aktywność przeciwnowotworową w modelach choroby Hodgkina. Cancer Res. 2002 Jul 1; 62(13): 3736-42.
Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX i in. cac10-vcMMAE, anty-CD30-monometylo aurystatyna e koniugat o silnym i selektywnym działaniu przeciwnowotworowym. Krew. 2003 Aug 15;102(4):1458-65. Epub 2003 Apr 24
Bai R, Pettit GR, Hamel E. Dolastatyna 10, silny cytostatyczny peptyd pochodzący od zwierzęcia morskiego. Hamowanie polimeryzacji tubuliny za pośrednictwem domeny wiązania alkaloidów vinca. Biochem Pharmacol. 1990 Jun 15;39(12): 1941-9.
ADCETRIS informacje dotyczące przepisywania leku. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). Listopad 2014.
Zdjęcie: Brentuksymab Vedotin (SGN35) opakowanie Ilustracja 1.0: struktura Brentuksymabu Vedotin dzięki uprzejmości: Seattle Genetics, Inc. Ilustracja 2.0: schemat Brentuksymabu vedotin. Produktów Leczniczych Stosowanych u ludzi (CHMP). Użyte za pozwoleniem.