Francisco de Orellana krewny Pizarros, urodził się w Trujillo, Estremadura. Jako nastolatek dotarł do Nowego Świata i wziął udział w podboju Peru przez Pizarro, gdzie stracił oko w bitwie. W 1538 roku walczył pod Hernando Pizarro w bitwie pod Las Salinas, gdzie Hernando pojmał Diego de Almagro, którego zabił. Orellana następnie udał się na północ i założył Guayaquil pod koniec 1538 lub na początku 1539.
został natychmiast podporządkowany swojemu krewnemu Gonzalo Pizarro, gubernatorowi Quito. Gonzalo otrzymał rozkaz od swojego brata Francisco, aby poszukiwać lasów cynamonowych na wschód od Andów, a Orellana udał się jako zastępca dowódcy Wielkiej ekspedycji w 1541 roku. Odkrywcy maszerowali w dobrym porządku, aż dotarli do rzeki Napo, dopływu Amazonki, gdzie brakowało żywności. Orellana zgłosił się na ochotnika lub otrzymał rozkaz od Pizarro, aby popłynąć dalej w dół rzeki z pośpiesznie zbudowaną łodzią i około 60 mężczyznami, aby przywieźć jedzenie z miejsca, gdzie przyjaźni Indianie zgłosili, że jest obfite. Orellana zdobył pożywienie, a następnie, niezależnie od tego, czy sam podjął decyzję, czy został zmuszony przez podwładnych, postanowił podążać za główną Amazonką, która jest już blisko, aż do Atlantyku. Nikt wcześniej nie przemierzał rzeki, ale jej wielkość przekonała Hiszpanów, że musi pojawić się nad oceanem. Kontrowersje co do winy Orellany już dawno trwają, ale ogólny werdykt jest taki, że zamierzał zdezerterować od momentu opuszczenia Gonzalo.
poszukiwacze przygód udali się do ujścia Amazonki, a następnie na hiszpańską wyspę Cubagua, którą dotarli na początku września 1542 roku. Wielu z nich udało się następnie do Peru, ale Orellana podróżował do Hiszpanii przez Trynidad, Santo Domingo i Portugalię.
podczas schodzenia z Amazonii Hiszpanie Orellany byli częstymi atakami Indian, a w jednym regionie kobiety walczyły i przewyższały męstwem mężczyzn. Gaspar de Carvajal, kapelan ekspedycji, opisuje kobiety jako bardzo białe i wysokie, które walczą aż z dziesięcioma Indianami. Taka potężna siła przywodziła na myśl Amazonki z mitologii greckiej, a Hiszpanie nadali tę nazwę swojej ziemi; dopiero później „Amazonka” została stopniowo zastosowana do rzeki.
w Hiszpanii Orellana szukał i uzyskał koncesję na odkrywanie i rządzenie nową Andaluzją, co oznacza mniej więcej ziemię na południe od wielkiej rzeki. Wypłynął z Sanlúcar 11 maja 1545 roku, ze słabo wyposażoną flotą i towarzyszył mu jego żona, Ana de Ayala, którą poślubił w Hiszpanii. Orellana zmarł jednak z powodu choroby i zmęczenia około listopada 1546 roku, a flota rozpadła się. Część ocalałych, w tym Ana, została uratowana później na wyspie Margarita.