choroby Tay-Sachsa i Sandhoffa to lizosomalne zaburzenia przechowywania, zwane również gangliozydozami GM2, spowodowane niedoborem enzymów odpowiednio heksozaminidazy a i heksozaminidazy B. Te izoenzymy są dimerami różniącymi się składem podjednostek. Heksozaminidaza A jest heterodimerem złożonym z 1 podjednostki alfa i 1 beta (alfa-beta), podczas gdy heksozaminidaza B jest homodimerem złożonym z 2 podjednostek beta (beta-beta). Wadliwa degradacja lizosomalna i nadmierna kumulacja gangliozydu GM2 i powiązanych glikolipidów powoduje rozwój objawów klinicznych obserwowanych w chorobach Tay-Sachsa i Sandhoffa.
choroba Tay-Sachsa jest stanem autosomalnym recesywnym wynikającym z 2 mutacji w HEKSIE, kodującym podjednostkę Alfa heksozaminidazy. U osób z chorobą Tay-Sachsa występuje niedobór heksozaminidazy A. obserwuje się zmienność w odniesieniu do wieku wystąpienia i objawów klinicznych.
ostra postać infantylna zazwyczaj wykazuje postępujące pogorszenie motoryczne począwszy od 3 do 6 miesiąca życia. Pacjenci wykazują osłabienie, hipotonia i zmniejszenie uwagi. Umiejętności motoryczne wyuczone wcześniej, takie jak raczkowanie lub siedzenie samotnie, są prawie zawsze tracone w wieku 1. Inne objawy obejmują szybkie zmniejszenie widzenia, drgawki, makrocefalię z powodu glejozy mózgu i charakterystyczną wiśniowo-czerwoną plamę w siatkówce. Osoby dotknięte chorobą zazwyczaj nie przeżywają wieku 5 lat.
młodzieńcza lub podostra postać choroby Tay-Sachsa często wykazuje od 2 do 10 lat ataksję i niezdarność. Pacjenci mają trudności z mową i poznaniem. Cechy neurologiczne stopniowo się pogarszają, a śmierć następuje zwykle 2 do 4 lat później.
postęp choroby jest wolniejszy u pacjentów z przewlekłą chorobą Tay-Sachsa lub u dorosłych. Wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe mogą być subtelne i niespecyficzne, obejmujące wyniki badań mięśniowych i / lub neurologicznych, często skutkujące początkowymi błędnymi diagnozami. Dotknięte osoby mogą wykazywać nieprawidłowości chodu i postawy, spastyczność, dyzartria (utrata mowy) i postępujące wyniszczenie mięśni i osłabienie. U niektórych pacjentów obserwuje się zaburzenia funkcji poznawczych, otępienie lub zaburzenia psychiczne. Istotna zmienność kliniczna występuje zarówno pomiędzy rodzinami, jak i wewnątrz rodzin.
częstość występowania choroby Tay-Sachsa zwiększa się w niektórych grupach, w tym osobnikach pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego, celtyckiego i francusko-kanadyjskiego. Częstą przyczyną fałszywie dodatnich badań przesiewowych nośników za pomocą analizy enzymatycznej, szczególnie wśród osób pochodzenia żydowskiego nie-aszkenazyjskiego, jest obecność alleli pseudodefinicyjnych. Takie zmiany sekwencji nie są związane z chorobą, ale powodują wytwarzanie enzymu heksozaminidazy A o zmniejszonej aktywności w kierunku sztucznego substratu zwykle stosowanego w teście enzymatycznym. Zalecaną strategią testowania jest zlecenie NAGR / Heksozaminidazy A i całkowitego, leukocytów / odruchu molekularnego, który rozpoczyna się od analizy enzymu, a gdy procent enzymu heksozaminidazy A jest niski, odruchów do panelu molekularnego, który obejmuje najczęstsze mutacje obserwowane w tych populacjach wysokiego ryzyka i 2 wspólne allele rzekomego niedoboru.
choroba Sandhoffa jest stanem autosomalnym recesywnym wynikającym z 2 mutacji w HEKSAZOAMINDZIE, kodującym podjednostkę beta heksozaminidazy. Osoby z chorobą Sandhoffa mają niedobory zarówno heksozaminidazy A, jak i heksozaminidazy B. fenotypowo u pacjentów z chorobą Sandhoffa występują cechy bardzo podobne do choroby Tay-Sachsa, w tym zmienność wieku początku i ciężkości. Analiza enzymatyczna jest na ogół wymagana w celu rozróżnienia dwóch zaburzeń. W przeciwieństwie do choroby Tay-Sachsa, choroba Sandhoffa nie ma zwiększonej częstości występowania w żadnej konkretnej populacji.
badanie w kierunku chorób Tay-Sachsa i Sandhoffa następuje poprzez analizę heksozaminidazy a, enzymu labilnego termicznie i całkowitej heksozaminidazy (heksozaminidazy a plus heksozaminidazy B). Podczas badania enzymu najczęściej stosuje się sztuczne podłoże. Całkowita heksozaminidaza jest oznaczana ilościowo. Następnie następuje inaktywacja cieplna heksozaminidazy A przy drugim pomiarze całkowitego poziomu enzymu. Na tej podstawie oblicza się procent heksozaminidazy A. Biochemicznie choroba Tay-Sachsa charakteryzuje się prawidłową całkowitą heksozaminidazą z bardzo niskim procentowym udziałem heksozaminidazy A. Nosiciele choroby Tay-Sachsa są bezobjawowi, ale mają pośredni procent heksozaminidazy A w surowicy i leukocytach. W celu odróżnienia nosicieli allelu rzekomego niedoboru od tych z mutacją powodującą chorobę zaleca się kontynuowanie badań molekularnych u wszystkich osób z wynikami enzymów w zakresie nośników lub możliwych zakresów nośników. Ponadto pozwala to na ułatwienie diagnostyki prenatalnej w przypadku ciąż zagrożonych.
bardzo mała grupa pacjentów dotkniętych chorobą Tay-Sachsa ma mutacje określane jako wariant B1. W obecności sztucznego substratu wariant B1 pozwala na heterodimerowe tworzenie heksozaminidazy A i wykazuje aktywność. Jednak In vivo wariant B1 heksozaminidazy A jest nieaktywny na naturalnym podłożu. Tak więc, przy sztucznym podłożu, ci pacjenci wydają się być nienaruszeni. Osoby z wariantem B1 choroby Tay-Sachsa należy odróżnić za pomocą testu naturalnego substratu (kubki / Heksozaminidaza a , surowica). Klinicznie, u pacjentów z co najmniej jednym wariantem B1 objawy występują zwykle po okresie niemowlęcym. Badanie to należy rozważyć, jeśli jedno z pozostałych badań wskazuje na prawidłowe, nieokreślone lub nośnikowe wyniki, a podejrzenie choroby Tay-Sachsa pozostaje wysokie.
badanie Heksozaminidazy przy użyciu sztucznego substratu zapewnia pośredni Test na chorobę Sandhoffa. Osoby dotknięte chorobą wykazują bardzo niską całkowitą heksozaminidazę z nieproporcjonalnie wysokim procentem heksozaminidazy A z powodu tworzenia homodimeru podjednostki Alfa. Nosiciele choroby Sandhoffa są bezobjawowi, ale mają pośredni poziom całkowitej heksozaminidazy z wysokim odsetkiem heksozaminidazy A w surowicy i leukocytach. Jednak nie wszystkie osoby z tym wzorem są prawdziwymi nosicielami choroby Sandhoffa i zaleca się dalsze badania molekularne. Ponadto analiza molekularna pozwala na ułatwienie diagnostyki prenatalnej w przypadku ciąż zagrożonych. Badanie heksozaminidazy przy użyciu naturalnego substratu nie identyfikuje homozygotów ani heterozygotów w chorobie Sandhoffa.