doenças mitocondriais primárias (DMP) resultam de mutações no ADN nuclear (nDNA) ou ADN mitocondrial (mtDNA). Estudos genéticos destas duas fontes de DNA substituíram biópsias musculares como o padrão-ouro para o diagnóstico. Infelizmente, os testes genéticos são dispendiosos e requerem uma boa quantidade de provas de que a causa dos sintomas é mitocondrial antes que o seguro cubra este nível de testes. Alguns planos de seguro de saúde atualmente não cobrem testes genéticos para PMD, e os pacientes devem confiar em outros métodos de diagnóstico. Quando a doença mitocondrial é fortemente suspeita, mas os estudos genéticos não revelam uma mutação conhecida causadora de doença mitocondrial, os doentes podem ainda receber um diagnóstico clínico de doença mitocondrial.
os clínicos estão a utilizar biopsias musculares e tecidulares menos frequentemente para o diagnóstico mitocondrial, uma vez que estes testes podem não ser tão abrangentes como os testes genéticos e podem não ser bem tolerados por doentes com doença mitocondrial. A DMP e a disfunção mitocondrial (secundária) não podem ser diferenciadas apenas com testes laboratoriais aos tecidos. Os testes funcionais – avaliações do funcionamento das mitocôndrias nas células-continuam a ser medidas importantes da função mitocondrial. Em pacientes com uma doença do tecido muscular, algumas outras doenças neuromusculares podem ser excluídas por uma biópsia muscular.