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Pela primeira vez, um regime de três medicamentos resultou em 100% de taxa de resposta e favorável perfil de tolerabilidade em pacientes com multiplemyeloma, de acordo com novas descobertas.
a combinação de lenalidomida (Revlimid, Celgene), bortezomib(Velcade, Millennium Pharm) e dexametasona revelou-se altamente eficaz para o mieloma múltiplo não tratado anteriormente, e estes resultados podem alterar padrões futuros de cuidados neste contexto, os investigadores relataram nos seus estudos recentemente publicados no sangue.
existem inúmeras opções de tratamento iniciais interessantes que parecem ser prometedoras, disse o autor principal do estudo, Paul G. Richardson, MD, diretor clínico, Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma at Dana-FarberCancer Institute e Professor Associado de medicina,Harvard Medical School, Boston.
Paul G. Richardson, MD e colegas estão a avaliar o benefício do transplante autólogo precoce de células estaminais combinado com o regime de três fármacos para o mieloma múltiplo.Foto de Dana-Farber Cancer Institute
a combinação bortezomib/lenalidomida é especialmente excitante devido à profundidade e qualidade da resposta, juntamente com um perfil de flexibilidade de gestão, disse Richardson a HemOnc hoje.A conclusão é que as terapias baseadas em Bortezomib ou baseadas em lenalidomida mostram a maior promessa em minha opinião, com a combinação dos melhores resultados twogeneradores até à data em vários estudos.
o estudo de fase 1/2 foi a primeira investigação multicêntrica prospectiva do regime de lenalidomida/bortezomib/dexametasona, também conhecido como RVD,em doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticados. Além de demonstrar impressionatividade em doentes tratados, a DDR também demonstrou tolerabilidade favorável durante um longo período sem mortalidade relacionada com o tratamento.
os doentes receberam ciclos de 3 semanas de bortezomib administrado entre 1 mg/m2 ou 1, 3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8 e 11; lenalidomide15 mg a 25 mg nos dias 1 a 14; e dexametasona 40 mg ou 20 mg administrados no dia e no dia após bortezomib. Os doentes que responderam ao tratamento receberam manutenção da terapêutica com bortezomib e lenalidomida semanais administradas no mesmo esquema de 2 semanas em diante, 1 semana fora, ou procederam ao transplante, de acordo com a escolha física e do doente. A dose de Fase 2 foi determinada como sendo bortezomib 1, 3 mg/m2, lenalidomida 25 mg e dexametasona 20 mg.
a taxa de resposta parcial foi de 100% tanto na população de Fase 2 como na totalidade, com 74% e 67% alcançando cada um uma resposta parcial muito boa ou melhor.Observou-se uma resposta completa ou quase completa em 54% dos doentes tratados com a posologia da Fase 2. Vinte e oito doentes (42%) subsequentemente sub-implantação com sucesso e sem quaisquer acontecimentos invulgares notificados.
a duração mediana de seguimento foi de 21 meses, com uma estimativa de 18 meses de fs e OS para o tratamento combinado com/sem transplante de 75% e 97%, respectivamente.
estão em curso estudos de Fase 3 para comparar a lenalidomida-dexametasonewith ou sem bortezomib para avaliar o benefício da abordagem de três fármacos, bem como noutras sequências. Além disso,está em curso um estudo internacional aleatorizado e prospectivo liderado pelo Instituto do cancro Dana-Farber, em parceria com o francófono mieloma intergroupe, para avaliar esta combinação com ou sem transplante autólogo de células estaminais, seguido de manutenção.
de acordo com A. Keith Stewart, MB, ChB, professor de medicina, Mayo Clinic Arizona, o regime RVD representa um salto em frente no tratamento do mieloma múltiplo e servirá provavelmente como uma plataforma importante sobre a qual continuar a construir estratégias de tratamento, bem como um novo padrão de cuidados.
” no entanto, ainda havia questões significativas . Thecombination é complicado, doloroso neuropatia sensorial em 32% dos pacientes;40% dos pacientes necessitaram de reduções da dose, doses perdidas, ou tinham discontinuetherapy devido à toxicidade, Stewart disse em um editorial que acompanha theRichardson estudo, embora a neuropatia periférica foi de leve a moderada em almostall pacientes afetados, com apenas um grau de 3 eventos relatados, e provedreversible a maioria.
em doentes mais jovens que são elegíveis para transplante, Stewart disse que os heprefers usam terapias de indução combinadas como RVD, que provavelmente darão uma resposta rápida e profunda. A maximização da resposta inicial traduzir-se-á num melhor controlo e sobrevivência a longo prazo das doenças para a maioria dos pacientes, não devendo a terapêutica ser salva.
eu acho que a maioria das evidências suporta o uso de uma múltipla combinação de drogas de três ou talvez quatro drogas, disse Stewart.
o ensaio EVOLUTION está actualmente a examinar qual o efeito da terapêutica combinada, de acordo com Stewart, e destaca os potenciais benefícios da combinationtherapy em doentes diagnosticados de novo.
o ensaio aleatorizado de fase 1/2 compara a ciclofosfamida combinada com bortezomib, Dexametasona e lenalidomida (VDCR) com RVD e VCD (bortezomib,ciclofosfamida e dexametasona). Na Fase 1 do estudo,coortes de três a seis doentes receberam uma dose de ciclofosfamida de 100 mg,200 mg, 300 mg, 400 mg ou 500 mg/m2 (nos dias 1 e 8) de plusbortezomib 1.3mg/m2 nos dias 1, 4, 8 e 11), 40 mg de dexametasona(dias 1, 8 e 15) e a lenalidomida 15 mg (em dias 1-14), para eight21-dia de indução ciclos, seguido por quatro de 42 dias de ciclos de manutenção (bortezomib1.3 mg/m2 nos dias 1, 8, 15 e 22).
a taxa de resposta global foi de 96%, incluindo 20% de resposta completa rigorosa, 40% de resposta completa/resposta quase completa e 68% de resposta muito boa. A VDCR foi geralmente bem tolerada e altamente activa nesta população, mas esteve associada a mais mielossupressão e infecção do que a RVD, bem como a dois casos de possível mortalidade relacionada com o tratamento, neuropatia periférica pluspotencialmente mais grave, observada com a adição do Agente alquilante.
A combinação de o bortezomib, talidomida e dexametasona (VTD) issimilarly um dos mais impressionantes da linha de frente tratamentos a surgir durante thepast década, de acordo com William I. Bensinger, MD, membro do FredHutchinson Centro de Pesquisas Clínicas e professor na Universidade de WashingtonSchool de Medicina, de Seattle. O centro de Investigação Clínica Fred Hutchinson utiliza o regime de DTV para doentes que não participam num ensaio clínico, Bensingersaid.
um ensaio semelhante que utilizou doses menores de bortezomib também teve resultados interessantes, disse Bensinger a HemOnc hoje.
“o chamado” pequeno ensaio de DTV ” comparou a dose com o padrão bortezomib/dexametasona. Isso mostrou melhor resposta global e menosneuropatia do que o que é geralmente visto com a dose padrão de Bortezomib, disse ele.
opções menos intensivas
embora os dados sobre a associação de fármacos pareçam impressionantes, os someclinicianos continuam a defender o uso de uma terapêutica menos agressiva, particularmente para pacientes com menor risco de progressão.
James R. Berenson, MD, diretor médico e científico, bem como o CEO da Oncotherapeutics e do Institute for Myeloma & Bone cancer research, West Hollywood, Calif., said for frontline treatment, he generallyuses alkylate-based therapy,either melfalan or cytoxamide (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb Mead Johnson) with 1-mg metered dose of bortezomibon a 4 week schedule.
eu acredito fortemente em doses mais baixas e ciclos mais longos, Berenson disse a HemOnc hoje. Não estou convencido, neste ponto, que na maioria dos mielomas de baixo e padrão risco que a terapia combinada – Embora produza uma taxa de resposta mais elevada-necessariamente improvisa o resultado mais importante, que é a qualidade de vida e a duração de vida. Penso que, de um modo geral, podemos ter ultrapassado esta doença, muito para o disservo da qualidade de vida dos nossos pacientes.”
Brian G. M. Durie, MD, presidente e diretor médico do internacional do Mieloma múltiplo Fundação, em Los Angeles, e diretor de pesquisa andmyeloma programas no Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center, em Los Angeles,disse que ele também prefere usar a quantidade mínima de tratamento e, em seguida, retreatwhen um paciente recaídas para alcançar uma posterior resposta.
Brian G. M. Durie
há quem diga que se deve começar automaticamente com três a quatro drogas. Eu prefiro começar com duas a três drogas e só usar as outras drogas se você precisar ou inicialmente ou guardá-las para mais tarde, disse Durie.
tratamento correto para cada paciente
a maioria dos especialistas no campo concordam que não há uma resposta clara sobre qual a terapia da linha de frente é melhor para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo,porque depende do paciente. Os doentes devem ser avaliados individualmente e a terapia com base na saúde e na idade de cada doente.
Se um paciente tem diabetes e neuropatia, você pode querer treatthem com diferentes interações que você faria para um paciente com renalissues, disse Morton Coleman, MD, diretor do Centro de Linfoma e Mieloma múltiplo, New York Presbyterian Hospital-universidade de Cornell Medical Center, e HemOncToday Editorial membro do Conselho de administração. “Tens de adaptar a terapia ao paciente.”
Durie said it is helpful to have an age cutoff to use as a guide forchoosing treatment, and uses 65 years as a tentative cutoff.
há menos de 65 anos, depois 65-75 e depois mais de 75. Você estratifica o que considera relacionado com a idade”, disse Durie “Com menos de 65 anos, você está olhando para coisas relacionadas com a filosofia de sua abordagem no momento presente. Essa filosofia é principalmente impactada pelo que você pensa sobre o papel do transplante, tanto autólogo quanto alógeno.”
morbilidade relacionada com o tratamento é outra questão importante a considerar quando se está a tomar um tratamento.
Dados da grande fase 3, randomizado, MRC IX julgamento do Reinounido apresentado em Barcelona, na Associação Europeia de Hematologia Congressin de junho, indicou que a mediana de sobrevida para os pacientes que receberam zoledronicacid foi de 6,5 meses a mais do que aqueles que receberam clodronate mais similarforms de quimioterapia administrada para ambos os braços. Os investigadores deram ao ácido zoledrónico continuamente até à progressão da doença, em vez dos 1 A 2 anos actualmente recomendados. O estudo envolveu 2 000 doentes, o que o torna o mais importante do seu tipo até à data.
uma potencial desvantagem na utilização de ácido zoledrónico é uma complicação rara mas importante conhecida como osteonecrose da mandíbula (ONJ). O risco de ONJ foi de 3,5% neste estudo prospectivo, mas a taxa também pode depender da patientpopulação e da Saúde Dentária subjacente dos pacientes. Nos Estados Unidos, o risco de ONJ pode atingir 12% a 15%, de acordo com Durie, mas estes dados têm sido geralmente retrospectivos e, por conseguinte, sujeitos a atribuições.
o ONJ é um problema grave que pode causar uma enorme deficiência, sem a possibilidade de o paciente poder viver alguns meses mais, especialmente quando existem outros tratamentos que poderiam conseguir isso sem o efeito de debilitantes, disse ele. Os dados do MRC não são suficientemente convincentes para sugerir o uso contínuo mais intenso de Zometa. Gostaria de me cingir ao antigo protocolo que apela à utilização de Zometa por um período máximo de 1 ano ou, possivelmente, 2 anos.
Morton Coleman
em contraste, Berenson disse que nunca acreditou no tempo fixo. He beganusing zoledronic acid in clinical trials in 1995, generally keeps patients onzoledronic acid for as long as they are responsive.
Richardson agreed with Berenson regarding the benefits of zolendronicacid.
” o meu sentido disto é que põe em causa a estratégia de abandono do bifosfonato após 2 anos. Também estabelece que os bifosfonatos são, na melhor das hipóteses, uma bênção mista. Eles claramente não são”, disse Richardson. Eles são uma parte vital do cuidado mieloma, no miopinião, e embora os efeitos colaterais são importantes para estar ciente de, eles são geralmente gerenciáveis e reversíveis com cuidado de suporte apropriado.
no que diz respeito a doentes com mais de 65 anos, um oralregimeno bem tolerado é geralmente melhor, de acordo com Durie, e vários regimes devem ser discutidos com o doente.
Bensinger said data from several randomized trials comparing melphalanand prednisone to melphalan, prednisone and thalidomide (MPT) as well as trialscomparing melphalan and prednisone with bortezomib (MPV) all clearly show thatither of those two regimens is effective for treating multiple myeloma.
resultados de estudos de lenalidomida e de baixa dose de dexametasona, segundo bensinger. No entanto, não existem dados que comparem o regime de lenalidomida/dexametasona de dose baixa com outros regimes de tratamento.
” embora os dados pareçam bons, sem estudos aleatórios, é difícil saber se Revlimid-dexametasona é melhor ou pior do que MPT ou melhor do que MPV, disse Bensinger.
o transplante ainda é necessário?
o objectivo da terapêutica de linha da frente para o mieloma múltiplo é a remissão completa/ou o controlo a longo prazo da doença. Enquanto a maioria dos centros nos Estados Unidos oferecem transferência para pacientes mais jovens, a questão de saber se a transferência autóloga de células estaminais contribui para a profundidade e duração da remissão está sendo avaliada por Richardson e colegas. O estudo foi concebido para determinar se a nova combinação de drogas de RVD irá beneficiar do transplante precoce ou ser suficiente com o transplante sendo mantido em reserva, disse Stewart.
eu acho que a maioria das pessoas ainda pensam que o auto transplante seria um padrão de cuidados e iria automaticamente considerar recomendá-lo para um apatient menor de 65 anos, disse Durie. Não sabemos isso na theera dos novos agentes. Qual é o valor acrescentado de fazer um auto transplante para alguém que já está em remissão completa com algo como Velcade,Revlimid e dexametasona, por exemplo? Esta combinação é um elemento de topo da linha do tratamento que alguns consideram ter a melhor taxa de resposta como uma primeira linha.”
embora alguns doentes possam ser considerados elegíveis para transplante, o doente e/ou o clínico podem não escolher esse tratamento. Durie said the mostrecent numbers for the United States show that only one-third of eligiblepatients actually proceed with transplantation.
a terapia de manutenção deve ser agora um padrão de cuidados após um transplante autólogo?
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