o papel do estrogénio na função tiroideia e na regulação do crescimento

resumo

as doenças tiroideias são mais prevalentes nas mulheres, particularmente entre a puberdade e a menopausa. É bem sabido que o estrogénio (e) tem efeitos indirectos na economia da tiróide. Os efeitos diretos desta hormona esteróide sobre as células da tiróide foram descritos mais recentemente; assim, o objetivo do presente artigo era rever as evidências desses efeitos sobre a função da tiróide e regulação do crescimento, e seus mecanismos. A expressão e razões dos dois receptores E, α e β, que mediam os efeitos genómicos de E sobre o tecido tiroideu normal e anormal, também foram revistas, bem como vias moleculares nongenómicas distintas. Várias evidências sustentam a hipótese de que E tem um papel direto nas células foliculares da tiróide; compreender a sua influência no crescimento e na função da tiróide em condições normais e anormais pode potencialmente fornecer novos alvos para o tratamento de doenças da tiróide.

1. Introdução As doenças da tiróide são mais prevalentes nas mulheres , particularmente entre a puberdade e a menopausa, e as mulheres são mais susceptíveis ao efeito goitrogénico da deficiência de iodo . Os Carcinomas da tiróide são três vezes mais frequentes nas mulheres do que nos homens, e as taxas de pico ocorrem mais cedo nas mulheres . Estes dados epidemiológicos sugerem um papel do estrogénio na patogénese das doenças da tiróide.

o estrogénio tem um efeito indirecto bem conhecido na economia da tiróide, aumentando a globulina de ligação à tiroxina e a necessidade de hormona tiroideia em mulheres hipotiroideias . Os efeitos diretos do estrogênio sobre as células da tiróide foram descritos mais recentemente , então o objetivo do presente artigo era rever as evidências desses efeitos sobre a função da tiróide e regulação do crescimento, e seus mecanismos.

2. O estrogénio e os seus receptores

17-β-estradiol (E2) é uma hormona lipofílica de baixo peso molecular que ocorre naturalmente. A sinalização celular do estrogénio é mediada classicamente pela ligação a dois receptores nucleares intracelulares solúveis, o receptor do estrogénio (ER) alfa e o ER beta . A isoforma β é menor que a isoforma α, e os domínios de ligação do ADN de ambos os subtipos são altamente conservados. Após a ligação de E2, ER forma um dímero estável que interage com sequências específicas chamadas de elementos de resposta de estrogênio (EREs) para iniciar a transcrição de genes-alvo. Os ligandos também podem interagir com outros complexos de fatores de transcrição e influenciar a transcrição de genes que não abrigam EREs. O terceiro e quarto mecanismos das acções regulamentares ERs são, respectivamente, a via não genómica e a via independente ligand. Foi descrita uma variedade de eventos de sinalização rápida, tais como a ativação de cinases e fosfatases e o aumento dos fluxos iónicos através das membranas. Estes e outros aspectos da sinalização e dos objectivos dos sistemas de transmissão de dados foram revistos recentemente .

recentemente, um ER intracelular transmembranar, mediador de sinais celulares rápidos, foi descrito, um receptor acoplado a proteína G (GPR30), chamado GPR30 .

2.1. Expressão de ERs no tecido da tiróide humana

classicamente, a presença de ER é fundamental para uma acção directa de estrogénio numa determinada célula. O ER foi descrito em tecidos da tiróide humana neoplásicos e não neoplásicos, mas os resultados são discordantes. Os ensaios imunohistoquímicos, com anticorpos monoclonais, são os métodos mais usados para estabelecer o estado do receptor. Como pode ser observado na Tabela 1, Alguns estudos revelaram ER-positividade no tecido da tiróide normal e anormal, enquanto outros não detectaram ER proteína em qualquer tecido estudado. Esta discrepância pode dever-se a questões metodológicas; o desenvolvimento de anticorpos monoclonais contra as urgências com elevada sensibilidade e especificidade, e outros factores como fixação tecidular, processamento tecidular, interpretação de imunohistoquímica, e cortes para resultados positivos, poderiam ter contribuído para a sensibilidade das técnicas utilizadas .

2.2. A expressão ERa e ERß no tecido Tiroideu humano foi reportada pela primeira vez em 1981 . A ERa foi descrita pela primeira vez em 1973 , e o ERß foi identificado em 1996 , pelo que só a partir deste momento foi possível avaliar a relação entre isoformas dos ERs nos tecidos da tiróide. Foi proposto um papel importante dos diferentes padrões de distribuição e expressão de subtipos no carcinoma da tiróide: a ligação do estrogénio ao ERa promoveria a proliferação e o crescimento das células e, em contrapartida, o ERß promoveria acções apoptóticas e outras funções supressivas nos tumores da tiróide, tal como revisto por Chen et al. . Então, ERa : A relação ERß pode ter um papel na fisiopatologia do câncer de tireóide , semelhante ao postulado para o câncer de mama .

em tumores foliculares diferenciados da tiróide, a expressão da ERa tem sido associada a tumores bem diferenciados e redução da incidência de recorrência da doença . As proteínas da ERa e o ARNm da ERa são expressos em células foliculares normais e neoplásicas da tiróide. Além disso, a expressão de ERa e ERß foi detectada no câncer de tireóide medular humano com uma razão aumentada de ERa/ERß, sugerindo um possível papel no crescimento e progressão do tumor. Alguns estudos avaliaram a ERa e a expressão ERß nos tecidos da tiróide normais e anormais, como demonstrado na Tabela 2.

os efeitos dos agonistas da ERa e do ERß, respectivamente, do propil-pirazole-triol (PPT) e do diarilpropionitrilo (DPN), na proliferação de linhas de células cancerígenas da tiróide, foram estudados: o PPT teve um efeito estimulante, enquanto que a inibição da proliferação e da fragmentação do ADN foi observada após a DPN . No mesmo estudo, pequena interferência do ácido ribonucleico (siRNA) o bloqueio ERa ou ERß demonstrado que a queda da ERa atenuado E2-mediada B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) expressão, uma importante proteína anti-apoptótica, enquanto a queda do ERß avançado E2-induzida Bcl-2 expressão .

2.3. A expressão de GPR30 nas linhas das células tiroideias

evidências crescentes sugerem que os estrogénios também são capazes de exercer eventos não-genómicos mediados pelo GPR30 . Vivacqua e seus colegas analisaram os efeitos do E2 e da fitoestrogênio genisteína no carcinoma folicular da tiróide humana linhas celulares, WRO e FRO, e ARO, uma linha celular de carcinoma anaplástico da tiróide humana . Ambas as hormonas estimularam a proliferação in vitro destas linhas celulares através da cascata de sinalização da proteína cinase activada pelo GPR30 e mitogénio . Noutros tecidos da tiróide benignos e malignos humanos, a expressão de GPR30 não foi estudada.

3. Resposta à estimulação E2 in Vitro

3, 1. Com base nestes estudos, o E2 aumenta a proliferação de células tiroideias.

3.2. Efeitos dependentes do ER nas proteínas da diferenciação da tiróide

poucos estudos avaliaram o efeito E2 na transcrição genética de proteínas da diferenciação nas células da tiróide. In Fischer rat derived tiroid cell line, FRTL-5 , E2 treatment decreased the sodium-iodide symporter (NIS) gene expression, and the iodide uptake . E2 aumentou a expressão do gene da tiroglobulina em culturas de suspensão de folículos da tiróide humana de adenoma e carcinoma . Estes dados são apresentados no quadro 3. Os efeitos opostos do E2 na expressão do gene NIS e na captação do iodeto, nas células FRTL-5, e na expressão do gene tiroglobulina, na cultura de suspensão das células da tiróide, podem dever-se aos diferentes sistemas estudados; não se pode excluir que o estradiol afecte estes genes por diferentes vias intracelulares. Estes resultados, juntamente com o aumento do crescimento celular causado pelo estrogénio, podem implicar esta hormona na patogénese do bócio e do carcinoma da tiróide.; no entanto, como apenas um estudo avaliou o efeito do estrogénio nas proteínas diferenciadas da tiróide no tecido da tiróide humana, mais estudos devem ser feitos para compreender melhor o papel do estrogénio na expressão proteica diferenciada da tiróide.

3.3. Os efeitos não genómicos do E2

algumas das acções do E2 na proliferação de células da tiróide são mediadas pela activação de vias de transdução de sinais, como demonstrado na Tabela 4. O E2 pode induzir a activação da 3-quinase do fosfatidilinositol (PI3K) e a fosforilação da cinase 3-quinase regulada pelo sinal extracelular 1/2 (ERK1/2) nas células do carcinoma folicular da tiróide, principalmente devido à interacção via ER associada à membrana . O PI3K e o sinal Erk1/2 podem desempenhar um papel fundamental na prevenção da apoptose e na indução da progressão do ciclo celular por indução da expressão dos genes-chave .

a expressão de genes de resposta precoce e genes regulatórios do ciclo celular são necessários para a proliferação de células. Uma vez que foi demonstrado que o E2 estimula o crescimento das células da tiróide, é importante estudar a expressão de genes chave do ciclo celular, tais como a cyclin D1 após estimulação com E2. Cyclin D1 regula o ciclo de progressão celular facilitando a transição de fase G1 para S e também tem uma região regulatória sensível ao estrogênio, que é provavelmente diferente das EREs canônicas. Além disso , sua expressão tem sido associada a um comportamento agressivo em microcarcinomas da tiróide papilar, porque mais de 90% dos microcarcinomas metastasizantes expressaram cyclin D1 .

E2 aumentou significativamente a expressão da ciclina D1 numa linha celular de carcinoma da tiróide humana sem receptor TSH endógeno (células HTC-TSHR), e numa linha celular de cancro da tiróide de origem celular hurtle (XTC-133), que foi abolida pela DP.098059 que bloqueou as fases G0 / G1 A S. C-fos de proto-oncogeno, em células WRO, FRO e ARO . Cyclin D1 também foi mostrado para ser upregulado por E2 em KAT5, uma linha de células de câncer da tiróide papilar, e células WRO .

em conjunto, estes resultados são muito convincentes, apontando para uma capacidade de E2 para regular os genes que mediam a progressão do ciclo celular nas células da tiróide, e potencialmente contribuindo para a patogénese do cancro da tiróide ou hiperplasia da tiróide.

4. Conclusões

existem evidências de que o estrogénio pode ter ações diretas nas células da tiróide humana por mecanismos dependentes do ER ou não, modulando a proliferação e função. Diferentes padrões de distribuição, expressão e rácios de ERa e ERß podem ter um papel na proliferação de células cancerosas da tiróide, bem como no resultado do câncer da tiróide. Estudar os efeitos do estrogénio nas células da tiróide é uma ferramenta potencial para compreender melhor a patogenese das doenças da tiróide, e para desenvolver metas para o seu tratamento. São necessários estudos adicionais sobre a influência do E2 no crescimento e na função da tiróide, de preferência na cultura primária das células da tiróide humana normais e anormais.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses.