rezumat
FGF23 este un hormon derivat din oase care joacă un rol important în reglarea metabolismului fosfatului și 1,25-dihidroxi vitaminei D. FGF23 acționează în principal în rinichi pentru a induce excreția urinară de fosfat și pentru a suprima sinteza 1,25-dihidroxivitaminei D în prezența receptorului FGF 1 (FGFR1) și a Coreceptorului său Klotho. La pacienții cu boală renală cronică (CKD), nivelurile circulante de FGF23 sunt crescute progresiv pentru a compensa retenția persistentă de fosfat, dar acest lucru duce la reducerea producției renale de 1,25-dihidroxivitamină D și duce la hipersecreția hormonului paratiroidian. Mai mult, FGF23 este asociat cu disfuncție vasculară, ateroscleroză și hipertrofie ventriculară stângă. Această lucrare rezumă rolul FGF23 în patogeneza tulburărilor minerale, osoase și cadiovasculare în CKD.
1. Introducere
pacienții cu boală renală cronică (IRC) prezintă un risc crescut de evenimente cardiovasculare comparativ cu persoanele cu funcție renală normală . În plus față de factorii de risc cardiovascular tradiționali, tulburările metabolismului calciului-fosfat sunt considerate factori puternici care contribuie la o mortalitate cardiovasculară mai mare la pacienții cu CKD . Într-adevăr, fosfatul seric crescut, calcitriolul scăzut și nivelurile ridicate de PTH reprezintă triada clasică care duce la hiperparatiroidism secundar, fiecare factor fiind asociat independent cu evenimente cardiovasculare și mortalitate la pacienții cu CKD .
recent, hormonul fosfaturic, factorul de creștere a fibroblastelor (FGF-23), este introdus în mod excesiv în schema patofiziologică tradițională a hiperparatiroidismului secundar.
2. Structura FGF-23
au fost definite șapte subfamilii cunoscute de FGF umane . Subfamilia FGF – 19 este compusă din trei proteine—FGF-19, FGF-21 și FGF-23—care exercită diverse funcții fiziologice. FGF-23 este un regulator central al homeostaziei fosfatului și al nivelurilor sanguine de calcitriol; FGF-19 inhibă expresia enzimei colesterol 7-a-hidroxilază (CYP7A1), care este primul pas care limitează rata în sinteza acidului biliar ; FGF-21 stimulează absorbția glucozei independente de insulină în adipocite și scade trigliceridele . Interesant este că FGF-19, FGF-21 și FGF-23 conțin o legătură disulfură care este absentă în majoritatea celorlalte subfamilii. Acest lucru poate explica de ce FGF-23 poate fi distribuit în fluxul sanguin pentru a-și media funcțiile.
FGF-23 este o proteină de 251-aminoacizi (MW 26 kDa) sintetizată și secretată de celulele osoase, în principal osteoblaste . Este compus dintr-o peptidă semnal amino-terminală (reziduuri 1-24), urmată de o „secvență asemănătoare FGF” (reziduuri 25-180) și o secvență extinsă carboxil-terminală (reziduuri 181-251) care este unică în comparație cu alți membri ai familiei FGF . Timpul de înjumătățire al FGF-23 intact în circulația persoanelor sănătoase a fost estimat la 58 min . FGF-23 își exercită efectele biologice prin activarea receptorilor FGF (FGF-Rs); această activare este dependentă de Klotho, deoarece un complex Klotho/FGF-R se leagă de FGF-23 cu afinitate mai mare decât FGF-R sau Klotho singur . Klotho este o b-glucuronidază transmembranară de 130 kDa capabilă să hidrolizeze B-glucoronidele steroizi. A fost numit după Klotho, unul dintre Moirae (destinele) din mitologia greacă care a învârtit firul vieții de pe furiș pe fusul ei; într-adevăr, șoarecii cu deficit de Klotho manifestă un sindrom asemănător îmbătrânirii umane accelerate și aterosclerozei extinse. Deoarece FGF-23/șoareci prezintă fenotipuri similare cu Klotho / șoareci, a fost postulată o cale comună de semnalizare . Expresia genei Klotho a fost detectată în celulele tubului renal, paratiroidian și plexului coroid. Foarte important, expresia renală Klotho este în mare parte limitată la tubulii distali, care este, de asemenea, locul pentru legarea și semnalizarea inițială a FGF-23 . Cu toate acestea, reabsorbția fosfatului renal apare în principal în tubulii proximali și în prezent nu se știe cum semnalizarea FGF-23 în tubul distal se traduce prin scăderea reabsorbției fosfatului în tubulii proximali.
3. Funcțiile fiziologice ale FGF-23
excreția fosfatului Renal este reglată fiziologic în principal de celulele tubulare proximale, care exprimă atât cotransportorii Na/Pi de tip II, cât și na/Pi IIc la membrana lor apicală .
FGF-23 reduce acțiunea ambilor cotransporteri; în plus, poate inhiba absorbția fosfatului gastrointestinal prin reducerea activității cotransporterului intestinal Na/Pi IIb într-o manieră dependentă de vitamina D.
principalii stimuli fiziologici pentru creșterea expresiei FGF-23 atât in vitro, cât și in vivo sunt 1,25(OH)2D3 și un aport ridicat de fosfat alimentar . Hiperfosfatemia persistentă este un declanșator eficient al FGF-23, în timp ce modificările rapide ale concentrațiilor plasmatice de fosfat nu pot induce o creștere acută a concentrațiilor plasmatice de FGF-23 . Prin urmare, este posibil ca FGF-23 să răspundă mai degrabă la echilibrul fosfat net decât la nivelul fosfatului seric, dar datele experimentale care susțin această ipoteză sunt rare.
4. FGF-23, PTH și Calcitriol
FGF-23, PTH și calcitriol se pot influența reciproc în mod opus. FGF – R și Klotho sunt exprimate în glandele paratiroide; FGF-23 ar putea scădea transcrierea ARNm PTH . Activitatea FGF-23 nu depinde de PTH, deoarece efectele fosfaturice ale FGF-23 sunt menținute la animale după paratiroidectomie . În schimb, PTH poate stimula secreția de FGF-23 prin osteoblast, deoarece nivelurile de FGF-23 sunt crescute la rozătoarele cu HPT primar, care poate fi inversat prin paratiroidectomie . La rozătoare, injectarea de FGF-23 recombinant reduce concentrațiile de calcitriol în câteva ore prin scăderea expresiei renale a 1A-hidroxilazei (CYP27B1) și creșterea expresiei 24-hidroxilazei (CYP24A1), care controlează degradarea calcitriolului . În schimb, calcitriolul în sine stimulează generarea FGF-23 prin legarea la o regiune de răspuns a vitaminei D în promotorul genei FGF-23 .
5. FGF-23 la subiecții cu funcție renală intactă
principalul rol fiziologic al FGF-23 la subiecții sănătoși este de a regla excreția urinară de fosfat pentru a menține niveluri serice stabile de fosfat. Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio corelație între FGF-23 și nivelurile serice de fosfat la persoanele fără boală renală evidentă . Explicația posibilă pentru această constatare este că majoritatea studiilor care nu au găsit nicio modificare semnificativă a nivelurilor de FGF-23 au fost mai mici, iar încărcarea fosfatului a fost limitată la maximum 3 zile .
6. FGF-23 23 la subiecții cu IRC
în IRC, valorile FGF-23 circulante cresc treptat odată cu scăderea funcției renale, astfel încât, până la atingerea stadiului final al bolii renale, valorile FGF23 pot fi de până la 1000 de ori mai mari decât valorile normale . Creșterea FGF-23 începe într-un stadiu foarte timpuriu al CKD ca o compensare fiziologică pentru stabilizarea nivelurilor serice de fosfat pe măsură ce numărul nefronilor intacti scade . În schimb, s-a emis ipoteza că nivelurile crescute de FGF-23 în CKD rezultă în principal din scăderea clearance-ului renal . Cu toate acestea, nu există o creștere a acumulării de FGF-23 degradat în CKD avansat. De asemenea, este probabil ca nivelurile FGF-23 să depindă de o secreție crescută datorită unei rezistențe a organelor finale la stimulul fosfaturic al FGF-23 din cauza unei deficiențe a cofactorului Klotho necesar . Alte explicații potențiale pentru creșterea timpurie a FGF-23 ar putea fi eliberarea factorilor stimulatori FGF-23 neidentificați sau pierderea unui factor(factori) de feedback negativ care suprimă în mod normal FGF-23, de către rinichiul care nu reușește.
7. FGF-23, mortalitatea și punctele finale cardiovasculare
deoarece modificările metabolismului mineral sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut în CKD, este plauzibil ca FGF-23 să fie direct implicat în acesta. Într-adevăr, la pacienții care au început hemodializa, nivelurile mai mari de FGF-23 au fost puternic asociate cu un risc crescut de mortalitate de 1 an atât în modelele ajustate brut, cât și în cele multivariate, cu cea mai mare quartilă FGF – 23 atingând un risc de aproape 6 ori mai mare decât cel mai mic . În plus, la această populație, FGF-23 a fost un predictor mai puternic al mortalității decât nivelul fosfatului seric. Foarte important, FGF23 nu s-a asociat cu mortalitatea la pacienții cu cea mai mare quartilă a fosfatului seric (>1.77 mmol / L), sugerând că valoarea prognostică a FGF23 este tocită în prezența hiperfosfatemiei severe.
rolul FGF-23 asupra punctelor finale cardiovasculare sau renale, dar nu și asupra mortalității, a fost evaluat la pacienții cu IRC nedializați. La 227 de pacienți diabetici cu CKD în stadiile 1-4, a fost evaluată progresia bolii renale . S-a constatat că nivelurile de fosfat FGF-23, dar nu serice, au fost predictori independenți semnificativi ai progresiei CKD, definiți ca dublarea creatininei serice și/sau insuficiența renală terminală. Într-un studiu transversal, a fost evaluată o cohortă mare de bărbați și femei în stadiul CKD 2 cu o medie eGFR de 73 mL/min și 1,73 m2. În această cohortă, care a reprezentat un model valoros de indivizi sănătoși și CKD precoce, s-a observat că FGF – 23 mai mare a fost legat de mai multe măsurători dinamice ale funcției vasculare, inclusiv rigiditatea arterială măsurată prin viteza undei pulsului și disfuncția endotelială măsurată printr-o tehnică invazivă a antebrațului atât la modelele ajustate brut, cât și la cele multivariate. Un subgrup al acestei populații a suferit o tehnică nouă numită angiografie imagistică prin rezonanță magnetică a întregului corp, care oferă informații despre gradul de stenoză arterială ca marker surogat al aterosclerozei în toate teritoriile vasculare majore. Nivelul mai ridicat al FGF – 23 a fost asociat cu un scor mai mare de ateroscleroză . Este important de subliniat faptul că FGF-23 în unele studii a fost legat de calcificarea vasculară periferică și/sau Scorul de calcificare a arterei coronare, în timp ce alte rapoarte nu au reușit să arate o astfel de asociere . În acest sens, s-a speculat că FGF-23 ar putea funcționa ca un inhibitor local al calcificării vasculare; FGF-23 inhibă calcificarea în celulele musculare netede vasculare in vitro; acest efect inhibitor este întărit într-un cadru inflamat, care este adesea prezent la pacienții cu CKD . Având în vedere transformarea osteogenică a celulelor musculare netede vasculare care apare în plăcile aterosclerotice, este posibil ca FGF-23 să fie exprimat local în sistemul cardiovascular. Dar prezența FGF-23 în inimă sau aortă nu a fost încă demonstrată . În prezent, se crede că, cel puțin la începutul CKD, FGF-23 contribuie indirect la scăderea calcificării vasculare prin menținerea unui nivel normal de fosfat seric. În cele din urmă, a fost evaluată relația dintre FGF-23 și hipertrofia ventriculară stângă, adică un alt factor puternic de risc cardiovascular în CKD. Această problemă este relevantă din punct de vedere clinic, deoarece alți membri ai familiei FGF au fost implicați în patogeneza hipertrofiei miocardice. FGF-23 seric a fost asociat pozitiv cu indicele de masă al ventriculului stâng și risc crescut de a avea hipertrofie ventriculară stângă. În special, aceste asocieri au fost găsite în cea mai mare tertilă FGF-23 (>48 pg/mL) și au fost întărite atunci când au fost limitate la subiecții cu eGFR <60 mL/min și 1,73 m2 . Este de remarcat faptul că asocierile dintre FGF-23, disfuncția vasculară, ateroscleroza și hipertrofia ventriculară stângă au fost consolidate progresiv la pacienții cu eGFR mai scăzut, în ciuda nivelurilor normale de fosfat. Această constatare susține ipoteza că FGF-23 poate dezvălui informații despre toxicitatea legată de fosfat care nu pot fi obținute prin măsurători ale fosfatului seric.
8. Întrebări deschise
mecanismul prin care FGF-23 crește evenimentele cardiovasculare și mortalitatea este încă neclar. Astfel, se dezbate dacă FGF-23 este doar un marker al metabolismului calciului-fosfat perturbat sau își exercită efectele nedorite prin scăderea nivelului de vitamina D. Într-adevăr, corelația nivelurilor FGF-23 cu fosfatul seric la pacienții cu CKD și asocierea hiperfosfatemiei cu rezultate adverse la acești pacienți pot sugera că efectele negative ale FGF-23 asupra supraviețuirii sunt oglinda efectelor negative ale fosforului seric. Alternativ, FGF-23 poate influența rezultatele prin inducerea hipovitaminozelor d suprimând 1A-hidroxilaza cu reducerea ulterioară a secreției de calcitriol. Deficitul de vitamina D este un factor de risc cardiovascular netradițional în CKD . Cu toate acestea, datele disponibile par să excludă un rol auxiliar pentru FGF-23 ca oglindă a fosforului seric, deoarece efectele adverse asociate cu nivelurile ridicate de FGF-23 au rămas semnificative statistic după ajustarea nivelurilor de fosfat, calciu și PTH . În același mod, efectele adverse asociate cu nivelurile ridicate de FGF-23 au rămas semnificative statistic după ajustarea nivelurilor de vitamina D. În plus, s-a demonstrat recent că FGF-23 antagonizează unele efecte ale vitaminei D in vitro; într-un model de cultură celulară, vitamina D a indus apoptoza celulară, în timp ce FGF-23 și Klotho au indus proliferarea celulelor . Prin urmare, au fost propuse câteva ipoteze. S-a emis ipoteza că FGF-23 la concentrații serice foarte mari (așa cum se observă la pacienții cu CKD) poate exercita anumite efecte nespecifice și probabil adverse prin legarea Klotho-independentă de afinitate scăzută la FGF-R, de exemplu, pe celulele endoteliale .
9. Concluzie
FGF-23 este un regulator al metabolismului calciului-fosfat. În studiile clinice, nivelurile crescute de FGF-23 au fost asociate independent cu progresia mai rapidă a CKD, hiperparatiroidismul secundar rezistent la terapie, hipertrofia ventriculului stâng și creșterea mortalității cardiovasculare la pacienții dializați. Cu toate acestea, FGF-23 nu este doar un marker al dereglărilor metabolismului calciului-fosfat în CKD, ci mai degrabă un factor relevant responsabil pentru declanșarea hiperparatiroidismului secundar și pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară. Astfel, FGF-23 ar putea reprezenta o țintă terapeutică promițătoare care ar putea îmbunătăți prognosticul fatal al pacienților cu CKD.
Disclosure
autorii declară că conținutul acestei lucrări nu a fost publicat în altă parte și nu este în prezent analizat de o altă revistă publicată de SAGE-Hindawi sau de orice altă editură. Publicarea lucrării a fost aprobată de toți ceilalți coautori.