sindromul Cohen (moștenirea Mendeliană online la om (OMIM) numărul de intrare 216550) este cauzată de o mutație autosomală recesivă (AR) a proteinei vacuolare sortare 13 omolog B (VPS13B, denumită și gena COH1) pe cromozomul 8q22.2. VPS13B este o proteină transmembranară despre care se crede că funcționează în transportul și sortarea mediată de vezicule a proteinelor din celulă și joacă un rol în dezvoltarea și funcția ochiului, a sistemului hematologic și a sistemului nervos central. Caracteristicile clinice caracteristice ale sindromului Cohen sunt bine descrise și implică mai multe sisteme, așa cum se discută mai jos .
Perinatal
în primul raport al lui Cohen și colab., doi dintre cei trei pacienți au scăzut activitatea fetală . Aceasta a fost o constatare consistentă, cu până la 50% dintre pacienți care au scăzut activitatea fetală . Majoritatea copiilor se nasc la termen ,dar greutatea și lungimea la naștere sunt adesea în percentila 10-25. Hipotonia poate fi o caracteristică aparentă în copilărie și poate provoca dificultăți semnificative de respirație și hrănire . Unii autori au raportat un strigăt puternic, posibil secundar anomaliilor laringiene, cum ar fi cel observat în sindromul de ștergere 5p (Cri-du-chat).
creștere
deși greutatea mică la naștere și statura mică pot fi prezente, acestea nu sunt caracteristici esențiale. Obezitatea trunchială se poate dezvolta în anii adolescenței. S-a sugerat ca termenul „obezitate” să fie înlocuit cu „distribuție anormală a grăsimilor trunchiale”, deoarece acești pacienți prezintă adesea o circumferință crescută a taliei, dar un indice normal de masă corporală (IMC) . Studiile funcționale au arătat că acumularea crescută de grăsimi la pacienții cu sindrom Cohen se datorează unei înclinații crescute a pre-adipocitelor lipsite de VPS13B pentru a se diferenția în celule de stocare a grăsimilor . Un răspuns crescut al celulelor la insulină în stadiile anterioare de diferențiere duce la o expresie accelerată a genelor adipogene specifice .
dezvoltare
există o întârziere semnificativă în atingerea reperelor motorii, capacitatea de a merge independent apărând între doi și cinci ani . În plus, poate exista o întârziere a limbii cu primele cuvinte rostite între unu și cinci ani. Mulți nu pot vorbi în propoziții complete până la vârsta de șase ani . Toți pacienții cu sindrom Cohen au un anumit nivel de dizabilitate intelectuală, până la 22% având o întârziere profundă . Interacțiunile sociale dezordonate, inclusiv dificultatea de a face prieteni, utilizarea comunicării non-verbale, înțelegerea sentimentelor altora și împărtășirea sunt comune . Pacienții pot avea dificultăți în ceea ce privește independența și auto-ajutorarea, deși persoanele afectate sunt de obicei capabile să mănânce și să folosească toaleta independent . Aceste anomalii par să aibă o preponderență egală la bărbați și femei . De asemenea, au fost raportate o dispoziție veselă, o personalitate prietenoasă și o voce puternică . Comportamentul Antisocial, violent, distructiv, rebel sau nedemn de încredere este rar . Unii copii cu sindrom Cohen pot, de asemenea, să îndeplinească criteriile de diagnostic pentru o tulburare a spectrului autist . Inițierea programelor de intervenție timpurie în kinetoterapie și terapie ocupațională pentru a aborda întârzierile motorii și hipotonia, precum și terapia vorbirii/limbajului, este imperativă . Multe cazuri pot comunica cu succes prin limbajul semnelor .
anomalii craniofaciale
unul dintre criteriile de includere pentru diagnosticul sindromului Cohen este „caracteristicile faciale tipice”, inclusiv microcefalie, fisuri palpebrale înclinate în jos, fisuri palpebrale în formă de undă, hipertelorism, sprâncene groase, păr stufos gros, linia părului scăzut, gene lungi și groase, filtru foarte scurt, incisivi centrali superiori proeminenți, aspect deschis al gurii datorită buzei superioare scurte, hipoplazie maxilară, micrognatie Palatul îngust, rădăcina proeminentă a nasului, vârful nazal bulbos și lobile urechii groase și slab pliate sau mici sau lobule absente de urechi .
dentiție
în plus față de incisivii superiori proeminenți caracteristici, pacienții pot avea o defalcare parodontală timpurie, o pierdere osoasă alveolară extinsă și adesea adăpostesc agenți patogeni presupuși mai susceptibili de a fi asociați cu parodontita . O preocupare critică la pacienții cu sindrom Cohen este posibilitatea unei căi respiratorii dificile cauzate de deformări craniofaciale caracteristice și incisivi superiori proeminenți. În timpul anesteziei procedurale, poate fi prudent să aveți echipamentul pentru a gestiona o cale respiratorie dificilă și un otolaringolog disponibil pentru a oferi o cale respiratorie chirurgicală, dacă este necesar .
oftalmologic
există o deteriorare progresivă a vederii pe tot parcursul vieții, cu debut precoce al miopiei progresive de grad înalt, care necesită adesea lentile corective încă de la vârsta de doi ani. Constricția progresivă a câmpurilor vizuale agravează funcția vizuală până în a doua decadă a vieții . Mulți adulți afectați au deficiențe vizuale semnificative până la vârsta de 40 de ani, deși orbirea totală nu este frecventă . Miopia este în mare parte de tip refractiv datorită puterii corneene și lenticulare ridicate, ca urmare a disgenezei și atrofiei corneei, a corpului ciliar și a irisului, provocând laxitate iridială și zonulară și sferofazie . Simptomele și constatările în sindromul Cohen seamănă cu retinita pigmentară . Alte constatări includ pigmentarea pestriță a retinei, microftalmia, microcorneea, strabismul, astigmatismul, camera anterioară superficială, reacția pupilară lentă, degenerarea retinei, maculopatia ochiului taurului, atrofia optică, distrofia corioretinală, atrofia peripapilară, opacitățile lentilelor corticale, subluxația lentilelor, câmpurile vizuale restrânse, exoftalmie, keratoconus, nyctalopie, fisuri palpebrale înclinate în jos, ptoză și colobom . Deși rare, glaucomul cu unghi închis acut a fost, de asemenea, raportat . Modificările distrofice retiniene sunt progresive și, în cele din urmă, vederea poate fi limitată la numărarea degetelor și percepția luminii . Electroretinogramele prezintă adesea răspunsuri atenuate sau stinse . Corectarea timpurie a defectelor vizuale, cum ar fi ochelarii pentru a corecta erorile de refracție sau strabismul, are un efect pozitiv asupra dezvoltării . Cu toate acestea, nu există un tratament eficient disponibil pentru a opri progresia retinopatiei pigmentare. Pacienții trebuie să aibă examene oftalmologice periodice și detaliate pentru a evalua erorile de refracție sau distrofia retinei.
Hematologic
leucopenia, în special neutropenia, este o caracteristică comună a sindromului Cohen. Neutropenia congenitală severă (SCN) este adesea prezentă de la naștere și este ușoară până la moderată, neciclică și non-fatală . Pacienții pot răspunde la infecții bacteriene cu leucocitoză neutrofilă . Deși SCN poate fi fără infecții bacteriene severe, alți pacienți pot avea infecții recurente, ulcere aftoase și gingivită cronică sau recurentă . Celularitatea măduvei osoase este de obicei normală sau crescută. De Ravel și colab. descris un pacient cu sindrom Cohen presupus și trombocitopenie persistentă asimptomatică; cu toate acestea, această constatare nu a fost descrisă în altă parte în literatura de specialitate . Hipercoagulabilitatea cu proteina C deficitară, proteina S și anti-trombina III complicată de tromboza severă au fost descrise la doi frați; cu toate acestea, diagnosticul sindromului Cohen nu a fost stabilit ferm prin testarea moleculară în acest raport . Neutropenia este corectabilă utilizând factorul recombinant de stimulare a coloniilor de granulocite umane (rHG-CSF) . Utilizarea rHG-CSF ar fi justificată la pacienții cu NCS și infecții recurente și/sau ulcere aftoase recurente. Acești indivizi au nevoie, de asemenea, de determinări seriale absolute ale numărului de neutrofile (ANC) pentru a monitoriza neutropenia .
gastro-intestinale
dificultăți de hrănire ca nou-născuți au fost raportate la 75% dintre pacienți .
musculo-scheletice
majoritatea pacienților cu sindrom Cohen au mâinile și picioarele subțiri. Hipotonia este adesea observată pentru prima dată în perioada neonatală, dar devine evidentă până la vârsta de un an. Spasticitatea se poate dezvolta într-o etapă ulterioară . Pot fi observate diverse alte deformări musculo-scheletice, inclusiv cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, cifoză, scolioză, laxitate ligamentară și hipermobilitate articulară, multe fiind secundare hipotoniei musculare subiacente. Acești pacienți pot avea, de asemenea, cute Palmare transversale unice, hipoplazie thenară și hipotenară, sindactilie ușoară, un decalaj mare între primul și al doilea deget de la picioare și lordoză lombară . Artrita reumatoidă juvenilă a fost, de asemenea, raportată în asociere cu sindromul Cohen .
Neurologic
caracteristicile relativ consistente ale pacienților includ incoordonarea motorie sau „stângăcia”, reflexele tendinoase rapide și hipotonia musculară . De asemenea, a fost raportată hipoplazia cerebeloasă . Un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) făcut pentru a exclude alte cauze ale retardului mental poate arăta un corp calos mărit, care susține diagnosticul . Convulsiile și anomaliile electroencefalografice (EEG) nu sunt caracteristici tipice ale sindromului Cohen, deși acestea au fost descrise în unele cazuri . Pacienții pot avea EEG-uri de joasă tensiune, non-iritante .
Cardiac
defectele cardiace raportate în sindromul Cohen includ scăderea funcției ventriculului stâng odată cu înaintarea în vârstă, defecte valvulare (cum ar fi o valvă mitrală floppy și regurgitare mitrală), defecte vasculare incluzând o aortă descendentă dilatată, sufluri sistolice cardiace, anomalii ale segmentului ST (depresie a segmentului ST, inversarea undelor T), hipertensiune esențială și hipertensiune pulmonară . De asemenea, pacienții tind să aibă niveluri scăzute de lipoproteine cu densitate mare (HDL) și îndeplinesc adesea mai multe criterii pentru sindromul metabolic .
endocrin
debutul întârziat al pubertății este tipic . Nord și colab. au fost descrise fete gemene identice cu sindrom Cohen cu pubertate precoce, deși acest lucru nu este tipic . Au fost descrise deficitul de gonadotropină, deficitul de hormon de creștere, rezistența la insulină, diabetul zaharat non-insulino-dependent și criptorhidismul . După acumularea crescută de grăsime în celulele cu deficit de VPS13B, rezistența la insulină este observată printr-o reducere a fosforilării AKT (o protein kinază), ceea ce poate explica toleranța afectată la glucoză la unii pacienți cu sindrom Cohen . Astfel, poate fi important să se monitorizeze anual tensiunea arterială, parametrii metabolismului lipidic, nivelurile de glucoză din sânge și hemoglobina glicată (A1C). În plus, pacienții mai în vârstă pot avea o toleranță anormală la glucoză, în ciuda nivelurilor relativ normale de glucoză din sânge. Prin urmare, poate fi prudent să se efectueze teste orale de toleranță la glucoză în adolescență și la fiecare cinci ani.
genetică
sindromul Cohen este o tulburare autosomală recesivă mapată pentru prima dată la locusul genei sindromului Chediak-Higashi (CHS1) al cromozomului 8 de Tahvanainen și colab. în 1994 . COH1 (un ortolog al proteinei VPS13B din Saccharomyces cerevisiae) este transcris din 62 de exoni care acoperă o regiune genomică de 864 kb și codifică o proteină transmembranară proteina vacuolară care sortează 13 omolog B (vps13b, COH1) genă pe cromozomul 8q22.2 . Proteina tradusă VPS13B are o greutate moleculară de 44,8 kilodaltoni (kDa) compusă din 4.022 aminoacizi. VPS13B este o proteină transmembranară despre care se crede că funcționează în transportul și sortarea mediată de vezicule a proteinelor din celulă și joacă un rol în dezvoltarea și funcția ochiului, a sistemului hematologic și a sistemului nervos central. Prin formarea unui complex fizic și funcțional cu Gtpaza mică RAB6 la complexul Golgi, VPS13B co-localizează cu proteina matricei CIS-Golgi GM130 și este integrală pentru menținerea integrității structurale și funcționale a complexului Golgi . De asemenea, s-a demonstrat că VPS13B joacă un rol crucial în glicozilarea proteinelor Golgi și în traficul endozomal-lizozomal . Mecanismul prin care anomaliile acestei proteine duc la fenotipul sindromului Cohen este în prezent necunoscut.
sindromul Cohen este un sindrom rar la nivel mondial, dar o concentrație mai mare a fost descrisă în populațiile finlandeze, japoneze, caucaziene, Ohio Amish, libaneze și evreiești. În ultimul grup, diagnosticul a fost controversat. O variantă „Baloch” a fost descrisă în trei mari familii Pakistaneze consanguine . Variabilitatea fenotipică largă a făcut ca diagnosticul sindromului Cohen să fie provocator. Nu există un consens generalizat cu privire la criteriile de diagnostic pentru sindromul Cohen. Horn și colab. a propus prezența a cel puțin trei criterii majore (dizabilitate intelectuală, statură scurtă, hipotonie, microcefalie, distrofie corioretinală și mâini și picioare înguste) și un criteriu minor (obezitate trunchială, neutropenie, miopie sau anomalii faciale) pentru a stabili diagnosticul sindromului Cohen . Recunoașterea clinică a dismorfismului facial distinctiv este dificilă înainte de vârsta de șase ani . Astfel, este dificil să se diagnosticheze sindromul Cohen la copiii mai mici. Pentru a depăși acest obstacol, Chandler și colab. a propus ca, pe lângă dizabilitățile semnificative de învățare, un copil cu sindrom Cohen să aibă cel puțin două dintre următoarele caracteristici: gestalt facial, retinopatie pigmentară sau neutropenie (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen și colab. s-a propus ca pacienții care au șase din opt criterii clinice (întârziere de dezvoltare, microcefalie, sindrom Cohen tipic Gestalt facial, obezitate trunchială cu extremități subțiri, comportament excesiv de sociabil, hipermobilitate articulară, miopie ridicată și/sau distrofie retiniană și neutropenie) ar putea fi considerate a avea sindromul Cohen adevărat . Pacienții care îndeplinesc cinci sau mai puține criterii au fost considerați a avea „sindromul Cohen”.
în timp ce 22 de variante genetice patogene VPS13B diferite au fost identificate la pacienții cu „sindrom Cohen”, nu au fost identificate variante patogene VPS13B la pacienții care au avut doar „sindrom Cohen”. Falk și colab. a arătat că” Gestalt facial ” singur este un indicator nesigur al sindromului Cohen, deoarece poate exista o variabilitate semnificativă între populațiile etnice . În schimb, caracteristicile (cum ar fi distrofia retinei, miopie progresivă de grad înalt, microcefalie, hipotonie, hipermobilitate articulară, dizabilitate intelectuală și întârziere globală de dezvoltare) sunt consistente la pacienții cu sindrom Cohen din toate etniile și sunt indicatori clinici puternici pentru stabilirea unui diagnostic . Într-un studiu realizat de El Chehadeh și colab., toți pacienții cu mutații VPS13B au avut fie distrofie corioretinală, fie neutropenie . Acest studiu a estimat, de asemenea, că criteriile Kolehmainen au avut o sensibilitate de 100% și o specificitate de 77% în identificarea sindromului Cohen.