Cohen syndrom (Online Mendelian arv i Man (OMIM) inträdesnummer 216550) orsakas av en autosomal recessiv (AR) mutation av vakuolärt protein sortering 13 homolog B (VPS13B, även kallad COH1) gen på kromosom 8q22.2. VPS13B är ett transmembranprotein som tros fungera i vesikelmedierad transport och sortering av proteiner i cellen och spelar en roll i utvecklingen och funktionen i ögat, hematologiskt system och centrala nervsystemet. Karakteristiska kliniska egenskaper hos Cohen syndrom är väl beskrivna och involverar flera system som diskuteras nedan .
Perinatal
i den första rapporten från Cohen et al., hade två av de tre patienterna minskad fosteraktivitet . Detta har varit ett konsekvent resultat med så många som 50% av patienterna som har minskat fostrets aktivitet . De flesta barn föds på sikt, men födelsevikt och längd är ofta i den 10: e till 25: e percentilen . Hypotoni kan vara en uppenbar funktion i spädbarn och kan orsaka betydande andnings-och matningssvårigheter . Vissa författare har rapporterat ett högt skrik, eventuellt sekundärt till laryngeala abnormiteter, som det som ses i 5p-radering (Cri-du-chat) syndrom .
tillväxt
medan låg födelsevikt och kort statur kan vara närvarande, är de inte väsentliga funktioner. Truncal fetma kan utvecklas i tonåren. Det har föreslagits att termen ” fetma ”ersätts med” onormal trunkal fettfördelning ” eftersom dessa patienter ofta har en ökad midjemått men ett normalt kroppsmassindex (BMI) . Funktionella studier har visat att den ökade fettansamlingen hos patienter med Cohen-syndrom beror på en ökad benägenhet för pre-adipocyter som saknar VPS13B att differentiera till fettlagrande celler . Ett ökat svar från celler till insulin i tidigare differentieringsstadier leder till ett accelererat uttryck av specifika adipogena gener .
utveckling
det finns en signifikant fördröjning i att uppnå motoriska milstolpar med förmågan att gå självständigt som uppstår mellan två och fem år . Dessutom kan det finnas en språkfördröjning med de första orden som uttrycks mellan ett och fem år. Många kan inte tala i hela meningar efter sex års ålder . Alla patienter med Cohen syndrom har en viss nivå av intellektuell funktionsnedsättning, med upp till 22% som har djup fördröjning . Oordnade sociala interaktioner, inklusive svårigheter att få vänner, använda icke-verbal kommunikation, förstå andras känslor och dela är vanliga . Patienter kan ha svårt med självständighet och självhjälp, även om drabbade individer vanligtvis kan äta och använda toaletten självständigt . Dessa avvikelser verkar ha en lika övervikt hos män och kvinnor . En glad disposition, vänlig personlighet och en hög röst har också rapporterats . Antisocialt, våldsamt, destruktivt, upproriskt eller opålitligt beteende är sällsynt . Vissa barn med Cohen syndrom kan också hittas för att uppfylla diagnostiska kriterier för en autismspektrumstörning . Initiering av tidiga interventionsprogram inom fysioterapi och arbetsterapi för att ta itu med motoriska förseningar och hypotoni, såväl som tal/språkterapi, är absolut nödvändigt . Många fall kan kommunicera framgångsrikt genom teckenspråk .
kraniofaciala abnormiteter
ett av inklusionskriterierna för diagnos av Cohen syndrom är de ”typiska ansiktsegenskaperna”, inklusive mikrocefali, nedåtriktade palpebrala sprickor, vågformade palpebrala sprickor, hypertelorism, tjocka ögonbryn, tjockt buskigt hår, låg hårfäste, långa och tjocka ögonfransar, mycket kort philtrum, framträdande övre centrala snedställningar, öppen munutseende på grund av en kort överläpp, maxillär hypoplasi, mikrognathia, hög och smal gommen, framträdande näsroten, uppsvällda Nässpetsen, och tjocka och dåligt vikta örsnibbar eller små eller frånvarande lobuler av öron .
Dentition
förutom de karakteristiska framträdande övre snedställningarna kan patienter ha en tidig periodontal nedbrytning, omfattande alveolär benförlust och har ofta förmodade patogener som är mer benägna att associeras med periodontit . En kritisk oro hos patienter med Cohen syndrom är möjligheten till en svår luftväg orsakad av karakteristiska kraniofaciala deformiteter och framträdande övre snedställningar. Under procedurbedövning kan det vara klokt att ha utrustningen för att hantera en svår luftväg och en otolaryngolog tillgänglig för att tillhandahålla en kirurgisk luftväg om det behövs .
oftalmologisk
det finns progressiv försämring av synen under hela livet, med tidig början av progressiv höggradig myopi, som ofta kräver korrigerande linser så tidigt som två års ålder. Progressiv förträngning av synfält förvärrar visuell funktion under det andra decenniet av livet . Många drabbade vuxna har betydande synskador vid 40 års ålder, även om total blindhet inte är vanligt . Myopi är mestadels av brytningstypen på grund av hög hornhinna och linsformad kraft, som ett resultat av dysgenes och atrofi i hornhinnan, ciliärkroppen och iris, vilket orsakar iridial och zonulär slapphet och sfärofakiaorsakar . Symtom och fynd i Cohen syndrom liknar retinitis pigmentosa . Andra fynd inkluderar fläckig pigmentering av näthinnan, mikroftalmi, mikrokornea, strabismus, astigmatism, Grunt främre kammare, trög pupillreaktion, retinal degeneration, tjurens ögonmakulopati, optisk atrofi, korioretinal dystrofi, peripapillär atrofi, kortikala linsopaciteter, linssubluxation, trånga synfält, exoftalmos, keratokonus, nyctalopia, nedåtgående palpebrala sprickor, ptos och kolobom . Även om sällsynt, akut vinkelförslutningsglaukom har också rapporterats . Retinala dystrofa förändringar är progressiva, och i slutändan kan synen begränsas till att räkna fingrar och ljusuppfattning . Elektroretinogram visar ofta försvagade eller släckta svar . Tidig korrigering av synfel, såsom glasögon för att korrigera brytningsfel eller strabismus, har en positiv effekt på utvecklingen . Det finns emellertid ingen tillgänglig effektiv behandling för att stoppa progressionen av pigmentär retinopati. Patienterna bör ha periodiska och detaljerade oftalmologiska undersökningar för att utvärdera för brytningsfel eller retinal dystrofi.
hematologisk
leukopeni, särskilt neutropeni, är ett vanligt inslag i Cohen syndrom. Svår medfödd neutropeni (SCN) förekommer ofta från födseln och är mild till måttlig, icke-cyklisk och icke-dödlig . Patienter kan svara på bakteriella infektioner med neutrofil leukocytos . Även om SCN kan vara utan allvarliga bakterieinfektioner kan andra patienter ha återkommande infektioner, aftösa sår och kronisk eller återkommande gingivit . Benmärgscellularitet är vanligtvis normal eller ökad. De Ravel et al. beskriven en patient med antaget Cohen-syndrom och asymptomatisk persistent trombocytopeni; emellertid har detta resultat inte beskrivits någon annanstans i litteraturen . Hyperkoagulerbarhet med bristfälligt protein C, protein S och antitrombin III komplicerat av svår trombos har beskrivits i två syskon; diagnosen Cohen syndrom fastställdes emellertid inte fast genom molekylär testning i denna rapport . Neutropeni kan korrigeras med rekombinant human granulocytkolonistimulerande faktor (rHG-CSF) . Användning av rHG-CSF skulle vara motiverat hos patienter med SCN och återkommande infektioner och/eller återkommande aphthous sår. Dessa individer behöver också seriella absoluta neutrofilantal (ANC) bestämningar för att övervaka neutropeni .
Gastrointestinal
matningssvårigheter som nyfödda har rapporterats hos så mycket som 75% av patienterna .
muskuloskeletala
de flesta patienter med Cohen syndrom har smala händer och fötter. Hypotoni märks ofta först under nyföddperioden men blir uppenbart vid ett års ålder. Spasticitet kan utvecklas i ett senare skede . Olika andra muskuloskeletala deformiteter kan ses, inklusive cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, kyphos, skolios, ligamentös slapphet och artikulär hypermobilitet, många är sekundära till underliggande muskelhypotoni. Dessa patienter kan också ha enstaka tvärgående palmarveck, thenar och hypotenar hypoplasi, mild syndaktyly, ett brett gap mellan första och andra tår och lumbar lordos . Juvenil reumatoid artrit har också rapporterats i samband med Cohen syndrom .
neurologisk
relativt konsekventa funktioner bland patienter inkluderar motorisk inkoordination eller ”klumpighet”, snabba senreflexer och muskelhypotoni . Cerebellär hypoplasi har också rapporterats . En magnetisk resonanstomografi (MRI) studie som gjorts för att utesluta andra orsaker till mental retardation kan visa en förstorad corpus callosum, som stöder diagnosen . Kramper och elektroencefalografiska (EEG) avvikelser är inte typiska egenskaper hos Cohen syndrom, även om dessa har beskrivits i vissa fall . Patienter kan ha lågspänning, icke-irriterande EEG .
hjärt
hjärtfel rapporterade i Cohen syndrom inkluderar minskad vänsterkammarfunktion med stigande ålder, valvulära defekter (såsom en diskett mitralventil och mitral regurgitation), vaskulära defekter inklusive en dilaterad fallande aorta, hjärt systoliska murmurs, St-segmentavvikelser (St-segmentdepression, t-våginversion), essentiell hypertoni och lunghypertension . Patienter tenderar också att ha minskat HDL-nivåer (high-density lipoprotein) och uppfyller ofta flera kriterier för metaboliskt syndrom .
endokrin
försenad pubertet är typisk . North et al. beskrivna identiska tvillingflickor med Cohen syndrom med äldre pubertet, även om detta inte är typiskt . Gonadotropinbrist, tillväxthormonbrist, insulinresistens, icke-insulinberoende diabetes mellitus och kryptorchidism har beskrivits . Efter förhöjd fettansamling i vps13b-bristfälliga celler observeras insulinresistens genom en minskning av fosforylering av AKT (ett proteinkinas), vilket kan förklara nedsatt glukostolerans hos vissa patienter med Cohen-syndrom . Således kan det vara viktigt att övervaka blodtryck, lipidmetabolismparametrar, fastande blodsockernivåer och glykerat hemoglobin (A1C) årligen. Dessutom kan äldre patienter ha en onormal glukostolerans trots relativt normala fastande blodsockernivåer. Det kan därför vara klokt att utföra orala glukostoleransprov i tonåren och vart femte år därefter.
genetik
Cohen syndrom är en autosomal recessiv störning som först kartlagts till Chediak-Higashi syndromgen (CHS1) locus av kromosom 8 av Tahvanainen et al. 1994 . COH1 (en ortholog av vps13b-proteinet i Saccharomyces cerevisiae) transkriberas från 62 exoner som spänner över en genomisk region av 864 kb och kodar för ett transmembranprotein den vakuolära proteinsorteringen 13 homolog B (VPS13B, COH1) gen på kromosom 8q22.2 . Det översatta proteinet VPS13B har en molekylvikt på 44,8 kilodalton (kDa) bestående av 4 022 aminosyror. VPS13B är ett transmembranprotein som tros fungera i vesikelmedierad transport och sortering av proteiner i cellen och spelar en roll i utvecklingen och funktionen i ögat, hematologiskt system och centrala nervsystemet. Genom att bilda ett fysiskt och funktionellt komplex med den lilla GTPase RAB6 vid Golgi-komplexet, samlokaliseras VPS13B med cis-Golgi-matrisproteinet GM130 och är integrerat för att upprätthålla Golgi-komplexets strukturella och funktionella integritet . VPS13B visade sig också spela en avgörande roll i Golgi-proteinglykosylering och i endosomal-lysosomal handel . Mekanismen genom vilken abnormiteter i detta protein leder till fenotypen av Cohen syndrom är för närvarande okänd.
Cohen syndrom är ett sällsynt syndrom över hela världen, men en högre koncentration har beskrivits i Finska, Japanska, kaukasiska, Ohio Amish, libanesiska och judiska befolkningar. I den senare gruppen har diagnosen varit kontroversiell. En” Baloch ” – variant har beskrivits i tre stora konsanguineous pakistanska familjer . Bred fenotypisk variabilitet har gjort diagnosen Cohen syndrom utmanande. Det finns ingen generaliserad konsensus om diagnostiska kriterier för Cohen syndrom. Horn et al. föreslog närvaron av minst tre huvudkriterier (intellektuell funktionsnedsättning, kort statur, hypotoni, mikrocefali, korioretinal dystrofi och smala händer och fötter) och ett mindre kriterium (trunkal fetma, neutropeni, myopi eller ansiktsavvikelser) för att fastställa diagnosen Cohen syndrom . Kliniskt erkännande av den distinkta ansiktsdysmorfismen är svårt före sex års ålder . Således är det svårt att diagnostisera Cohen syndrom hos yngre barn. För att övervinna detta hinder, Chandler et al. föreslog att förutom betydande inlärningssvårigheter måste ett barn med Cohen-syndrom ha minst två av följande egenskaper: ansiktsgestalt, pigmentär retinopati eller neutropeni (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. föreslog att patienter som har sex av åtta kliniska kriterier (utvecklingsfördröjning, mikrocefali, typiskt Cohen-syndrom ansiktsgestalt, trunkal fetma med smala extremiteter, alltför sällskapligt beteende, gemensam hypermobilitet, hög myopi och/eller retinal dystrofi och neutropeni) kunde anses ha sant Cohen-syndrom . Patienter som uppfyllde fem eller färre kriterier ansågs ha”Cohen-liknande syndrom”.
medan 22 olika vps13b-patogena genetiska varianter identifierades hos patienter med” Cohen-syndrom”, identifierades inga vps13b-patogena varianter hos patienter som bara hade”Cohen-liknande syndrom”. Falk et al. visade att” ansiktsgestalt ” ensam är en opålitlig indikator på Cohen syndrom eftersom det kan finnas betydande variationer mellan etniska populationer . Däremot är funktioner (såsom retinal dystrofi, progressiv höggradig myopi, mikrocefali, hypotoni, gemensam hypermobilitet, intellektuell funktionsnedsättning och global utvecklingsfördröjning) konsekventa hos patienter med Cohen syndrom över etniciteter och är starka kliniska indikatorer för att upprätta en diagnos . I en studie av El Chehadeh et al., alla patienter med vps13b-mutationer hade antingen korioretinal dystrofi eller neutropeni . Denna studie uppskattade också att Kolehmainen-kriterierna hade 100% känslighet och 77% specificitet vid identifiering av Cohen-syndrom.