en pojke med Downs syndrom, en av de vanligaste genetiska störningarna
medicinsk genetik
en genetisk störning är ett hälsoproblem som orsakas av en eller flera avvikelser i genomet. Det kan orsakas av en mutation i en enda gen (monogenisk) eller flera gener (polygen) eller av en kromosomavvikelse. Även om polygena störningar är de vanligaste används termen mest när man diskuterar störningar med en enda genetisk orsak, antingen i en gen eller kromosom. Den ansvariga mutationen kan inträffa spontant före embryonal utveckling (en de novo-mutation), eller den kan ärvas från två föräldrar som är bärare av en felaktig gen (autosomalt recessivt arv) eller från en förälder med störningen (autosomalt dominerande arv). När den genetiska störningen ärvs från en eller båda föräldrarna klassificeras den också som en ärftlig sjukdom. Vissa störningar orsakas av en mutation på X-kromosomen och har X-länkad arv. Mycket få störningar ärvs på Y-kromosomen eller mitokondriellt DNA.
det finns över 6000 kända genetiska störningar, och nya genetiska störningar beskrivs ständigt i medicinsk litteratur. Mer än 600 av dessa störningar kan behandlas. Cirka 1 av 50 personer drabbas av en känd engenstörning, medan cirka 1 av 263 påverkas av en kromosomstörning. Cirka 65% av människor har någon form av hälsoproblem som ett resultat av medfödda genetiska mutationer. På grund av det betydligt stora antalet genetiska störningar påverkas cirka 1 av 21 personer av en genetisk störning klassificerad som ”sällsynt” (vanligtvis definierad som att den drabbar mindre än 1 av 2000 personer). De flesta genetiska störningar är sällsynta i sig.
alla genetiska störningar är närvarande före födseln, och vissa genetiska störningar ger fosterskador, men många fosterskador är utvecklingsmässiga snarare än ärftliga. Motsatsen till en ärftlig sjukdom är en förvärvad sjukdom. De flesta cancerformer, även om de involverar genetiska mutationer till en liten andel celler i kroppen, är förvärvade sjukdomar. Vissa familjecancersyndrom, såsom BRCA-mutationer, är ärftliga genetiska störningar.
singelgen
| Disorder prevalens (ungefärlig) | |
|---|---|
| Autosomal dominant | |
| familjär hyperkolesterolemi | 1 i 500 |
| polycystisk njursjukdom | 1 i 750 |
| neurofibromatos typ i | 1 i 2,500 |
| Ärftlig Sfärocytos | 1 av 5 000 |
| Marfan syndrom | 1 i 4,000 |
| Huntingtons sjukdom | 1 i 15,000 |
| autosomalt recessivt | |
| sicklecellanemi | 1 i 625 |
| cystisk fibros | 1 tum 2,000 |
| Tay-Sachs sjukdom | 1 i 3,000 |
| fenylketonuri | 1 tum 12,000 |
| Mukopolysackaridoser | 1 tum 25,000 |
| Lysosomal syra lipasbrist | 1 tum 40,000 |
| Glykogenlagringssjukdomar | 1 tum 50,000 |
| galaktosemi | 1 i 57,000 |
| X-länkad | |
| Duchennes muskeldystrofi | 1 tum 5,000 |
| hemofili | 1 i 10,000 |
| värden är för levande födda spädbarn | |
en enda genstörning (eller monogenisk störning) är resultatet av en enda muterad gen. Enstaka genstörningar kan överföras till efterföljande generationer på flera sätt. Genomisk prägling och uniparental disomi kan dock påverka arvsmönster. Uppdelningarna mellan recessiva och dominerande typer är inte ”hårda och snabba”, även om uppdelningarna mellan autosomala och X-länkade typer är (eftersom de senare typerna särskiljs rent baserat på genens kromosomala läge). Till exempel anses den vanliga formen av dvärgism, achondroplasi, vanligtvis vara en dominerande störning, men barn med två gener för achondroplasi har en allvarlig och vanligtvis dödlig skelettstörning, en som achondroplasics kan betraktas som bärare för. Sicklecellanemi anses också vara ett recessivt tillstånd, men heterozygota bärare har ökat resistens mot malaria i tidig barndom, vilket kan beskrivas som ett relaterat dominerande tillstånd. När ett par där en partner eller båda är drabbade eller bärare av en enda genstörning vill ha ett barn, kan de göra det genom in vitro fertilisering, vilket möjliggör preimplantationsgenetisk diagnos för att kontrollera om embryot har den genetiska störningen.
de flesta medfödda metaboliska störningar som kallas medfödda fel i ämnesomsättningen beror på engendefekter. Många sådana engendefekter kan minska lämpligheten hos drabbade människor och är därför närvarande i befolkningen i lägre frekvenser jämfört med vad som kan förväntas baserat på enkla probabilistiska beräkningar.
Autosomal dominant
endast en muterad kopia av genen kommer att vara nödvändig för att en person ska påverkas av en autosomal dominerande störning. Varje drabbad person har vanligtvis en drabbad förälder.: 57 chansen att ett barn kommer att ärva den muterade genen är 50%. Autosomala dominerande tillstånd har ibland minskad penetrans, vilket innebär att även om endast en muterad kopia behövs, fortsätter inte alla individer som ärver den mutationen att utveckla sjukdomen. Exempel på denna typ av störning är Huntingtons sjukdom,:58 neurofibromatos typ 1, neurofibromatos typ 2, Marfans syndrom, ärftlig icke-polypos kolorektal cancer, ärftlig multipel exostoser (en mycket penetrerande autosomal dominerande störning), tuberös skleros, Von Willebrands sjukdom och akut intermittent porfyri. Fosterskador kallas också medfödda anomalier.
Autosomal recessiv
två kopior av genen måste muteras för att en person ska påverkas av en autosomal recessiv sjukdom. En drabbad person har vanligtvis opåverkade föräldrar som var och en bär en enda kopia av den muterade genen och kallas genetiska bärare. Varje förälder med en defekt gen har normalt inga symtom. Två opåverkade personer som var och en bär en kopia av den muterade genen har en 25% risk för varje graviditet att ha ett barn som drabbats av sjukdomen. Exempel på denna typ av störning är albinism, medelkedjig acyl-CoA-dehydrogenasbrist, cystisk fibros, sicklecellsjukdom, Tay–Sachs sjukdom, Niemann–Pick-sjukdom, spinal muskelatrofi och Roberts syndrom. Vissa andra fenotyper, såsom vått kontra torrt öronvax, bestäms också på ett autosomalt recessivt sätt. Vissa autosomala recessiva störningar är vanliga eftersom tidigare bärande av en av de felaktiga generna ledde till ett litet skydd mot en infektionssjukdom eller toxin som tuberkulos eller malaria. Sådana störningar innefattar cystisk fibros, sicklecellsjukdom, fenylketonuri och talassemi.
X-länkad dominerande
X-länkad dominerande störningar orsakas av mutationer i gener på X-kromosomen. Endast ett fåtal störningar har detta arvsmönster, med ett utmärkt exempel är X-länkade hypofosfatemiska rickets. Män och kvinnor påverkas båda i dessa störningar, med män som vanligtvis drabbas hårdare än kvinnor. Vissa X-länkade dominerande tillstånd, såsom Rett syndrom, incontinentia pigmenti typ 2 och Aicardi syndrom, är vanligtvis dödliga hos män antingen i utero eller kort efter födseln och ses därför främst hos kvinnor. Undantag från detta resultat är extremt sällsynta fall där pojkar med Klinefelters syndrom (44+xxy) också ärver ett X-länkat dominerande tillstånd och uppvisar symtom som liknar en kvinnas när det gäller sjukdomens svårighetsgrad. Chansen att överföra en X-länkad dominerande störning skiljer sig mellan män och kvinnor. Sönerna till en man med en X-länkad dominerande sjukdom kommer alla att vara opåverkade (eftersom de får sin fars Y-kromosom), men hans döttrar kommer alla att ärva tillståndet. En kvinna med en X-länkad dominerande störning har 50% chans att få ett drabbat foster med varje graviditet, även om i fall som incontinentia pigmenti är endast kvinnliga avkommor i allmänhet livskraftiga.
X-länkad recessiv
X-länkad recessiv tillstånd orsakas också av mutationer i gener på X-kromosomen. Män drabbas mycket oftare än kvinnor, eftersom de bara har den X-kromosom som är nödvändig för att tillståndet ska presentera. Chansen att överföra sjukdomen skiljer sig mellan män och kvinnor. Sönerna till en man med en X-länkad recessiv sjukdom kommer inte att påverkas (eftersom de får sin fars Y-kromosom), men hans döttrar kommer att vara bärare av en kopia av den muterade genen. En kvinna som är bärare av en X-länkad recessiv sjukdom (XRXr) har 50% chans att få söner som drabbas och 50% chans att få döttrar som är bärare av en kopia av den muterade genen. X-länkade recessiva tillstånd inkluderar allvarliga sjukdomar hemofili A, Duchenne muskeldystrofi och Lesch–Nyhan syndrom, liksom vanliga och mindre allvarliga tillstånd som manlig skallighet och rödgrön färgblindhet. X-länkade recessiva tillstånd kan ibland manifesteras hos kvinnor på grund av skev X-inaktivering eller monosomi X (Turners syndrom).
Y-länkad
Y-länkade störningar orsakas av mutationer på Y-kromosomen. Dessa tillstånd får endast överföras från heterogametiskt kön (t.ex. manliga människor) till avkommor av samma kön. Mer enkelt betyder detta att Y-länkade störningar hos människor endast kan överföras från män till sina söner; kvinnor kan aldrig påverkas eftersom de inte har Y-allosomer.
y-länkade störningar är ytterst sällsynta men de mest kända exemplen orsakar vanligtvis infertilitet. Reproduktion under sådana förhållanden är endast möjlig genom kringgående av infertilitet genom medicinsk intervention.
mitokondriell
denna typ av arv, även känd som moderns arv, är den sällsynta och gäller de 13 gener som kodas av mitokondriellt DNA. Eftersom endast äggceller bidrar mitokondrier till det utvecklande embryot, kan endast mödrar (som drabbas) vidarebefordra mitokondriella DNA-tillstånd till sina barn. Ett exempel på denna typ av störning är Lebers ärftliga optiska neuropati.
det är viktigt att betona att de allra flesta mitokondriella sjukdomar (särskilt när symtom utvecklas i det tidiga livet) faktiskt orsakas av en kärngenfel, eftersom mitokondrierna oftast utvecklas av icke-mitokondriellt DNA. Dessa sjukdomar följer oftast autosomalt recessivt arv.
multifaktoriell störning
genetiska störningar kan också vara komplexa, multifaktoriella eller polygena, vilket innebär att de sannolikt är associerade med effekterna av flera gener i kombination med livsstilar och miljöfaktorer. Multifaktoriella störningar inkluderar hjärtsjukdomar och diabetes. Även om komplexa störningar ofta kluster i familjer, har de inte ett tydligt arvsmönster. Detta gör det svårt att bestämma en persons risk att ärva eller överföra dessa störningar. Komplexa störningar är också svåra att studera och behandla eftersom de specifika faktorer som orsakar de flesta av dessa störningar ännu inte har identifierats. Studier som syftar till att identifiera orsaken till komplexa störningar kan använda flera metodologiska metoder för att bestämma genotyp–fenotypföreningar. En metod, genotyp – första metoden, börjar med att identifiera genetiska varianter inom patienter och sedan bestämma de associerade kliniska manifestationerna. Detta motsätter sig det mer traditionella fenotyp-första tillvägagångssättet och kan identifiera orsaksfaktorer som tidigare har dolts av klinisk heterogenitet, penetrans och uttrycksförmåga.
på en stamtavla tenderar polygena sjukdomar att ”springa i familjer”, men arvet passar inte enkla mönster som med Mendeliska sjukdomar. Detta betyder inte att generna så småningom inte kan lokaliseras och studeras. Det finns också en stark miljökomponent för många av dem (t.ex. blodtryck). Andra faktorer inkluderar:
- astma
- autoimmuna sjukdomar såsom multipel skleros
- cancer
- ciliopatier
- gomspalt
- diabetes
- hjärtsjukdom
- hypertoni
- inflammatorisk tarmsjukdom
- intellektuell funktionsnedsättning
- humörstörning
- fetma
- brytningsfel
- infertilitet
kromosomal störning
en kromosomal störning är en saknad, extra eller oregelbunden del av kromosomalt DNA. Det kan vara från ett atypiskt antal kromosomer eller en strukturell abnormitet i en eller flera kromosomer. Ett exempel på dessa störningar är trisomi 21 (Downs syndrom), där det finns en extra kopia av kromosom 21.
diagnos
på grund av det stora utbudet av genetiska störningar som är kända är diagnosen mycket varierad och beroende av störningen. De flesta genetiska sjukdomar diagnostiseras vid födseln eller under tidig barndom men vissa, såsom Huntingtons sjukdom, kan undgå upptäckt tills patienten är långt in i vuxen ålder.
de grundläggande aspekterna av en genetisk störning vilar på arv av genetiskt material. Med en djupgående familjehistoria är det möjligt att förutse eventuella störningar hos barn som leder läkare till specifika tester beroende på störningen och ger föräldrarna chansen att förbereda sig för potentiella livsstilsförändringar, förutse möjligheten till dödfödelse eller överväga uppsägning. Prenatal diagnos kan detektera närvaron av karakteristiska abnormiteter vid fosterutveckling genom ultraljud, eller detektera närvaron av karakteristiska ämnen via invasiva procedurer som involverar införande av sonder eller nålar i livmodern, såsom i amniocentes.
prognos
inte alla genetiska störningar leder direkt till döden; det finns dock inga kända botemedel mot genetiska störningar. Många genetiska störningar påverkar utvecklingsstadier, såsom Downs syndrom, medan andra resulterar i rent fysiska symtom som muskeldystrofi. Andra störningar, såsom Huntingtons sjukdom, visar inga tecken förrän i vuxen ålder. Under den aktiva tiden för en genetisk störning är patienterna mest beroende av att upprätthålla eller bromsa försämringen av livskvaliteten och upprätthålla patientens autonomi. Detta inkluderar sjukgymnastik, smärtlindring, och kan innehålla ett urval av alternativ medicin program.
behandling
behandlingen av genetiska störningar är en pågående kamp, med över 1800 kliniska studier av genterapi har slutförts, pågår eller har godkänts över hela världen. Trots detta kretsar de flesta behandlingsalternativ kring att behandla symtomen på störningarna i ett försök att förbättra patientens livskvalitet.
genterapi avser en form av behandling där en frisk gen introduceras till en patient. Detta bör lindra defekten orsakad av en felaktig gen eller sakta sjukdomsprogressionen. Ett stort hinder har varit leverans av gener till lämplig cell, vävnad och organ som drabbats av störningen. Forskare har undersökt hur de kan införa en gen i de potentiellt biljoner celler som bär den defekta kopian. Att hitta ett svar på detta har varit en vägspärr mellan att förstå den genetiska störningen och korrigera den genetiska störningen.
epidemiologi
cirka 1 av 50 personer påverkas av en känd engenstörning, medan cirka 1 av 263 påverkas av en kromosomstörning. Cirka 65% av människor har någon form av hälsoproblem som ett resultat av medfödda genetiska mutationer. På grund av det betydligt stora antalet genetiska störningar påverkas cirka 1 av 21 personer av en genetisk störning klassificerad som ”sällsynt” (vanligtvis definierad som att den drabbar mindre än 1 av 2000 personer). De flesta genetiska störningar är sällsynta i sig. Det finns över 6000 kända genetiska störningar, och nya genetiska störningar beskrivs ständigt i medicinsk litteratur.
historia
det tidigaste kända genetiska tillståndet hos en hominid var i den fossila arten Paranthropus robustus, med över en tredjedel av individerna som visar amelogenesis imperfecta.
Se även
- FINDbase (frekvensen av ärftliga störningar databas)
- genetisk epidemiologi
- lista över genetiska störningar
- befolkningsgrupper i biomedicin
- Mendelian error
- ^ ”genetiska störningar”. learn.genetics.utah.edu. hämtad 2019-07-01.
- ^ Lvovs, D.; Favorova, O. O.; Favorov, A. V. (2012). ”En Polygen metod för studier av polygena sjukdomar”. Acta Naturae. 4 (3): 59–71. doi: 10.32607 / 20758251-2012-4-3-59-71. ISSN 2075-8251. PMC 3491892. PMID 23150804.
- ^ Referens, Genetik Hem. ”Vilka är de olika sätten på vilka ett genetiskt tillstånd kan ärvas?”. Genetik Hem Referens. Hämtad 2020-01-14.
- ^ a b ”omim Gen Kartstatistik”. www.omim.org. hämtad 2020-01-14.
- ^ a b c d”Orphanet: om sällsynta sjukdomar”. www.orpha.net. hämtad 2020-01-14.
- ^ ”behandlingar för genetiska störningar”. Hämtad 12 December 2020.
- ^ A b c D Kumar, Pankaj; Radhakrishnan, Jolly; Chowdhary, Maksud a.; Giampietro, Philip F. (2001-08-01). ”Prevalens och mönster för Presentation av genetiska störningar i en pediatrisk akutavdelning”. Mayo Clinic Förfaranden. 76 (8): 777–783. doi: 10.4065/76.8.777. ISSN 0025-6196.
- ^ A B Jackson, Maria; Marks, Leah; maj, Gerhard H. W.; Wilson, Joanna B. (2018-12-03). ”Den genetiska grunden för sjukdom”. Uppsatser i biokemi. 62 (5): 643–723. doi: 10.1042 / EBC20170053. ISSN 0071-1365. PMC 6279436. PMID 30509934. (beräknat från” 1 av 17 ”sällsynta störningar och” 80% ”av sällsynta störningar är genetiska)
- ^ ”genetik av Cancer”. www.medschool.lsuhsc.edu. hämtad 2020-01-14.
- ^ ”omim-inträde #144010-hyperkolesterolemi, familjär, 2; FCHL2”. www.omim.org. hämtad 2019-07-01.
- ^ Simons, M.; Walz, G. (September 2006). ”Polycystisk njursjukdom: celldelning utan c(l)ue?”. Njure Internationell. 70 (5): 854–864. doi: 10.1038 / sj. ki.5001534.
- ^ ”omim-post # 162200-neurofibromatos, typ i; NF1”. www.omim.org. hämtad 2019-07-01.
- ^ Keane MG; Pyeritz RE (maj 2008). ”Medicinsk hantering av Marfan syndrom”. Omsättning. 117 (21): 2802–13. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.693523. PMID 18506019.
- ^ Walker FO (2007). ”Huntingtons sjukdom”. Lancet. 369 (9557): 218–28 . doi: 10.1016 / S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289.
- ^ ”omim-inträde # 603903-sicklecellanemi”. www.omim.org. hämtad 2019-07-01.
- ^ Williams T. N.; Obaro S. K. (2011). ”Sicklecellsjukdom och malaria morbiditet: en berättelse med två svansar”. Trender inom parasitologi. 27 (7): 315–320. doi: 10.1016 / j.pt. 2011. 02. 004.PMID 21429801.
- ^ Kuliev, Anver; Verlinsky, Yury (2005). ”Preimplantationsdiagnos: ett realistiskt alternativ för assisterad reproduktion och genetisk praxis”. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 17 (2): 179–83. doi: 10.1097 / 01.gco.0000162189.76349.c5. PMID 15758612.
- ^ Simcikova D, Heneberg P (December 2019). ”Förfining av evolutionära medicinprognoser baserade på kliniska bevis för manifestationerna av Mendeliska sjukdomar”. Vetenskapliga Rapporter. 9 (1): 18577. doi:10.1038 / s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.CS1 maint: använder författare parameter (länk)
- ^ a b Griffiths, Anthony J. f.; Wessler, Susan r.; Carroll, Sean B.; Doebley, John (2012). ”2:Arv Med En Gen”. Introduktion till genetisk analys (10: e upplagan.). New York: W. H. Freeman och företag. ISBN 978-1-4292-2943-2.
- ^ ”arvsmönster för enstaka Genstörningar”. learn.genetics.utah.edu. hämtad 2019-07-01.
- ^ Wade, Nicholas (29 Januari 2006). ”Japanska Forskare Identifierar Öronvaxgen”. New York Times.
- ^ Yoshiura K; Kinoshita A; Ishida T; et al. (Mars 2006). ”En SNP i ABCC11-genen är determinanten för mänsklig öronvaxtyp”. Nat. Genet. 38 (3): 324–30. doi: 10.1038 / ng1733. PMID 16444273.
- ^ Mitton, Jeffery B (2002). ”Heterozygot Fördel”. el. doi: 10.1038/npg.el.0001760. ISBN 0470016175.
- ^ Poolman EM, Galvani AP (februari 2007). ”Utvärdera kandidatmedel för selektivt tryck för cystisk fibros”. Journal of the Royal Society, gränssnitt. 4 (12): 91–8. doi: 10.1098 / rsif.2006.0154. PMC 2358959. PMID 17015291.
- ^ Allison AC (oktober 2009). ”Genetisk kontroll av resistens mot mänsklig malaria”. Nuvarande åsikt i immunologi. 21 (5): 499–505. doi: 10.1016 / j. coi.2009.04.001. PMID 19442502.
- ^ Woolf, LI (1986). ”Heterozygotfördelen i fenylketonuri”. American Journal of Human Genetics. 38 (5): 773–5. PMC 1684820. PMID 3717163.
- ^ Weatherall, D. J. (2015). ”Thalassemierna: störningar i Globinsyntes”. Williams hematologi (9e ed.). McGraw Hill Professionell. S. 725. ISBN 9780071833011.
- ^ Nussbaum, Robert; McInnes, Roderick; Willard, Huntington (2007). Thompson & Thompson genetik i medicin. Philadelphia PA: Saunders. s. 144, 145, 146. ISBN 9781416030805.
- ^ Milunsky, Aubrey, Red. (2004). Genetiska störningar och fostret : diagnos, förebyggande och behandling (5: e upplagan.). Baltimore: Johns Hopkins University Press. ISBN 978-0801879289.
- ^ ”Diagnostiska Tester-Amniocentes”. Harvard Medical School. Arkiverad från originalet 2008-05-16. Hämtad 2008-07-15.
- ^ Ginn, Samantha L.; Alexander, Ian E.; Edelstein, Michael L.; Abedi, Mohammad R.; Wixon, Jo (Februari 2013). ”Genterapi kliniska prövningar över hela världen till 2012 – en uppdatering”. Journal of Gene Medicine. 15 (2): 65–77. doi: 10.1002 / jgm.2698. PMID 23355455.
- ^ Verma, I. M. (22 Augusti 2013). ”Genterapi Som Fungerar”. Vetenskap. 341 (6148): 853–855. Bibcode: 2013Sci…341..853V. doi: 10.1126/vetenskap.1242551. PMID 23970689.
- ^ ”ett troligt genetiskt ursprung för pitting emaljhypoplasi på molarna av Paranthropus robustus”. ResearchGate. Hämtad 2019-03-09.
- Maskstorlek: D030342
- Sjukdomardb: 28838
- Folkhälsogenomik på CDC
- omim — Online Mendelian arv i människan, en katalog över mänskliga gener och genetiska störningar
- information om genetiska och sällsynta sjukdomar (GARD) Office of Rare Diseases (ORD), National Institutes of Health (NIH)
- CDC: s nationella centrum för födelsedefekter och utvecklingshinder
- genetisk sjukdom Information från Human Genome Project
- Global genes Project, genetiska och sällsynta sjukdomar organisation
- lista över genetiska sjukdomar – genom.gov