Ighv och TP53 sekvensering: klinisk nytta vid kronisk lymfocytisk leukemi ( CLL) - insikter

av MCL utbildning * augusti 12, 2019

dela detta:

upphör att gälla: augusti 12, 2022

presentatör

Curtis Hanson, M. D., är Chief Medical Officer vid Mayo Clinic Laboratories och innehar den akademiska rangen av Professor i laboratoriemedicin och patologi.

frågor?

kontakta oss: [email protected].

transkript och referenser

introduktion

Hej, Jag är Matt Binnicker, chef för klinisk virologi och Vice ordförande för praktik vid Institutionen för laboratoriemedicin och patologi vid Mayo Clinic. I denna månads hett ämne, Dr. Curt Hanson kommer att diskutera användningen av laboratoriebaserade prognostiska markörer hos patienter med kronisk lymfocytisk leukemi eller CLL. Han kommer att belysa vikten av molekylära analyser för ighv och TP53 sekvensering hos dessa patienter. Jag hoppas att du gillar den här månadens heta ämne, och jag vill personligen tacka dig för att du gav Mayo Clinic möjlighet att vara en partner i din patients hälsovård.

Tack för den introduktionen, Matt. Som Dr. Binnicker nämnde, jag kommer att prata idag om rollen av immunoglobulin tungkedjig variabel (IGHV) sekvensering och TP53 sekvensering i utvärderingen av patienter med kronisk lymfocytisk leukemi (CLL).

upplysningar

jag har inga upplysningar.

dagens översikt

våra mål idag är först och främst att förstå användningen av prognostiska markörer hos CLL-patienter; för det andra att lyfta fram vikten av molekylära analyser för ighv och TP53-sekvensering hos CLL-patienter; för det tredje, för att förstå hur ighv-mutationsanalys ger prognostisk information i CLL och kan hjälpa till att informera kliniker om möjliga behandlingsbeslut; och slutligen erkänner att TP53-mutationer identifierade genom sekvenseringsstudier är associerade med dåliga resultat, eftersom dessa patienter är mer benägna att vara resistenta mot standard terapeutiska regimer.

kort översikt över CLL

så, låt oss börja med en kort översikt över CLL. CLL är en neoplasma av små mogna B-celler och är den vanligaste leukemi som diagnostiseras hos vuxna. Medianåldern vid diagnos är cirka 70 år. Cirka 10% av fallen förekommer hos patienter yngre än 55 år, och den 5-åriga överlevnadsgraden är ganska bra på över 80%. Dess kliniska kurs kommer emellertid att variera enormt från att vara indolent och långsamt progressiv till en mer progressiv kurs som kräver aggressiv behandling. Det är denna variation i klinisk kurs som har drivit utvecklingen av prognostiska markörer och nya behandlingsprotokoll i CLL med det ultimata målet att identifiera dem som behöver ett mer aggressivt terapeutiskt tillvägagångssätt jämfört med dem i vilka en hands-off-strategi är bäst. Det är därför olika prognostiska markörer har utvecklats över tiden i CLL. Dessa har inkluderat kliniska iscensättningssystem, serummarkörer, immunofenotypiska markörer och genetiska avvikelser. Lika viktigt har terapier för progressiv sjukdom i CLL snabbt expanderat med signifikanta förbättringar i total överlevnad.

CLL prognostiska markörer: flödesbaserade

medan de initiala prognostiska markörerna var Rai-och Binet-scenbaserade processer, var nästa markörer alla flödesbaserade. De flesta av oss är bekanta med CD38 och ZAP70 eftersom de var de ytterligare prognostiska markörerna i CLL. Tyvärr har ingen av dem stått upp som en oberoende markör över tid med båda upp till 30% disharmoni jämfört med ighv-mutationsstatus. Så Sammanfattningsvis kan CD38 och ZAP70 inte användas som ersättning för ighv-mutationsstatus vid bestämning av en prognos och vi har faktiskt slutat göra det test för patienter här på Mayo Clinic. Jag vill nämna en annan flödesbaserad markör, CD49d.av alla flödesmarkörer är det den som kan ha en prognostisk Roll. Det är dock för närvarande inte en del av det internationella prognostiska indexet som jag kommer att prata om senare.

CLL prognostiska markörer: fisk

de flesta är medvetna om den roll som fluorescens in situ hybridisering (fisk) spelar i prognosen för CLL. Det är viktigt att inse att fiskmarkörer inte är diagnostiska för CLL eftersom dessa anomalier kan hittas i andra lågkvalitativa B‑cellstörningar. I CLL, 13q – är säkert förknippad med en bra prognos, trisomi 12 är vanligtvis associerad med en mellanliggande prognos, 11q – är associerad med en dålig prognos och slutligen är 17P – eller P53-radering associerad med en mycket dålig prognos. Den har en relativt låg incidens vid diagnos, men en mycket högre incidens efter fludarabinbehandling.

CLL prognostiska markörer: IGHV

därefter vill jag prata om immunoglobulins tungkedjiga variabla region eller IGHV. Det finns främst två möjliga resultat med denna analys. Den första är omuterad IGHV, som definieras som immunoglobulinets tungkedjesekvens från KLL med mindre än 2% skillnad i basparsekvenser jämfört med en referenskimlinjesekvens. En omuterad status är förknippad med en sämre prognos, och cirka 40% av alla CLL kommer att omuteras vid diagnos. Detta står i kontrast till muterad IGHV, som definieras som CLL-sekvensen som har större än eller lika med den 2% skillnaden från kimlinjen tungkedjesekvens. Denna status är förknippad med en mycket bättre klinisk prognos. Observera den signifikanta skillnaden i total överlevnad mellan dessa två kategorier. Så, IGHV har en tydlig koppling till medianöverlevnad av CLL-patienter, och som sådan används nu för att hjälpa kliniker med behandlingsbeslut och att identifiera patienter som kan dra nytta av moderna terapier som BTK-hämmare som ibrutinib.

CLL prognostiska markörer: TP53

det är också viktigt att vara medveten om rollen att sekvensera TP53 för punktmutationer i CLL, som är relaterad men skild från fisk för 17P-. De två har en liknande förekomst vid diagnos och behandling efter fludarabin, men det viktiga att veta är att man kan ha punktmutationer utan att ha en fiskavvikelse och vice versa. Därför är det viktigt att båda analyserna görs. Båda dessa är förknippade med dåliga resultat, och patienter kan vara relativt resistenta mot standard kemoterapi och kemoimmunoterapi regimer. De klarar sig mycket bättre när de behandlas med småmolekylära hämmare av BTK, såsom fosfatidylinositol 3-Kinas eller BCL2. Venetoklax är ett exempel på en bcl2-hämmare som används idag. Således har bedömning av både 17P-by FISH och TP53 genom sekvensering prognostiskt värde och kan hjälpa till att styra terapeutiska beslut i rutinmässig praxis.

typisk tillämpning av ”Risk” hos en CLL-Patient

denna nästa bild går igenom den stegvisa processen för vad våra kliniker gör när de tillämpar risk för kliniska beslut hos CLL-patienter. Först och främst baseras den initiala riskbedömningen på FISH-och ighv-mutationsstatus. Den lägre risken, som du kan se, skulle vara muterad status med LÅGRISKFISKTEST och det omvända är sant för att identifiera de högre riskpatienterna. För de lågriskpatienter skulle traditionell behandling vara med kemoimmunoterapi. Om det finns intolerans mot terapi eller sjukdomsprogression, eller för de patienter med högre risk, skulle användningen av en BTK-hämmare såsom ibrutinib starkt övervägas. Då skulle behandlingen gå vidare till de andra småmolekylära hämmarna om en patient har progression av sjukdom med ibrutinib.

International Prognostic Index (CLL-IPI): studie

en av de bästa och mest omfattande studierna jag har sett i CLL har lett till utvecklingen av International Prognostic Index (CLL-IPI). Denna studie tittade på över 3,400-behandling na-patienter som en del av en internationell studie. Det fanns extern validering med över 800 CLL-patienter från Mayo Clinic, och vad det kom till är att det bara fanns fem parametrar som behövdes för att stratifiera dessa patienter i fyra riskgrupper. Dessa grupper separerade tydligt utifrån resultat och tid till behandling. Således har KLL-IPI lett till förbättrad klinisk staging, vilket i sin tur har gjort det möjligt för oss att bättre testa nya terapier i dessa hög – och mycket högriskgrupper.

IGHV och TP53 rekommenderas av IWCLL

dessa riktlinjer, som uppdaterades 2018, sammanfattas i denna tabell. Du kan se de rekommenderade testerna både vid diagnos och förbehandling. Det är viktigt att lyfta fram rekommendationen att TP53-och ighv-mutationsanalyser ska utföras innan patienter behandlas med CLL.

CLL-IPI sammanfattning

här är en sammanfattning av CLL-IPI riskklassificeringssystemet. Det är ett vägt poängsystem baserat på fem riskfaktorer med P53 som har den högsta poängen på 4. Ighv och serum beta-2-mikroglobulin har 2 poäng och kliniskt stadium och ålder har 1. Så du kan se att den prognostiska poängen kan springa var som helst från 0 till 10. Den mycket högriskgruppen identifieras som att ha en poäng från 7 till 10, och om du tittar noga på siffrorna kan du se att det enda sättet att komma till den mycket högriskgruppen är att ha en abnormitet av P53, antingen genom punktmutation eller genom FISKSTATUS. Det mest troliga sättet att komma till en högriskgrupp är att ha ighv och/eller beta-2-mikroglobulinavvikelser. Således är dagens återkommande tema-vikten av ighv och TP53 molekylära studier hos våra CLL-patienter.

CLL-IPI och total överlevnad

denna Kaplan-Meier-överlevnadskurva från Mayo-kohorten visar tydligt de distinkta skillnaderna i total överlevnad mellan de olika CLL-IPI-riskkategorierna. Den mycket högriskgruppen har en 3-års överlevnad för 50% av befolkningen, medan lågriskgruppen inte ens har nått den tröskeln efter en 13-årig uppföljning.

förenklad tillämpning av CLL-IPI

så hur tillämpas detta i verklig vård av CLL-patienten? Denna bild beskriver en mycket förenklad tillämpning av CLL-IPI i klinisk praxis. Först och främst rekommenderar jag verkligen inte detta som dogmen i klinisk behandling, men det ger dig åtminstone en uppfattning om hur dessa riskgrupper kan tillämpas kliniskt. För lågriskgruppen är den klassiska behandlingen av CLL i grunden” vänta och titta ” eftersom dessa patienter har en mycket låg sannolikhet för sjukdomsprogression. Mellangruppen måste vanligtvis följas närmare, men dessa patienter behöver vanligtvis inte behandling om de inte blir symptomatiska. Det är de två följande grupperna, den höga och mycket höga risken, som vanligtvis kräver behandling. Den mycket högriskgruppen, som skulle ha en TP53-abnormitet, kan behandlas som en del av ett experimentellt protokoll, eftersom typisk kemoterapi eller kemoimmunoterapi kanske inte är det bästa alternativet.

sammanfattning

Sammanfattningsvis fortsätter vår kunskap om CLL att växa. Med framväxten av molekylär teknik är det så kritiskt att rätt test beställs på framsidan hos patienter med CLL. I dagens värld är det mer än att bara göra flödescytometri och ställa diagnosen. Vi måste vara säkra på att rätt prognostiska tester beställs hos dessa patienter. Förhoppningsvis introducerade jag dig till CLL-IPI som ett relativt enkelt men elegant sätt att stratifiera patienter i lämpliga prognostiska grupper. Vi vet att FISKTESTNING är väl etablerad och förstådd, men vi måste inse vikten som ighv-mutationsanalys har för att tillhandahålla kritisk prognostisk information och hur den kan hjälpa till att informera kliniker om behandlingsbeslut. Och slutligen är mutationer som identifierats av TP53-sekvenseringsstudier associerade med dåliga resultat hos patienter och kan vara resistenta mot standard kemoterapi och kemoimmunoterapi regimer.

jag tackar dig för din uppmärksamhet idag. Förhoppningsvis har jag kunnat ge lite ny insikt i att förstå CLL och den kritiska roll laboratorierna och patologerna har i arbetet och utvärderingen av dessa patienter.

ytterligare resurser

CAP idag Webinar: Ighv klinisk nytta i CLL och föredragna testmetoder

MCL Education

detta inlägg har utvecklats av vår utbildning och tekniska publikationer Team.

Ighv och TP53 sekvensering: klinisk nytta vid kronisk lymfocytisk leukemi( CLL)