ArticleMutations v SREBF1, Kódování Sterolu Regulační Prvek Vazby Transkripční Faktor 1, Příčina Autozomálně-Dominantní IFAP Syndrom

IFAP syndrom je vzácná genetická porucha, vyznačující se tím, ichtyóza follicularis, atrichia, a světloplachost. Předchozí výzkum zjistil, že mutace v MBTPS2, kódující site-2-proteázu (S2P), jsou základem X-vázaného IFAP syndromu. Tato zpráva popisuje identifikaci pomocí sekvenování tří heterozygotních mutací v SREBF1 v 11 nesouvisející, etnicky různorodí jedinci s autozomálně dominantním syndromem IFAP. SREBF1 kóduje protein 1 vázající regulační prvek sterolu (SREBP1), který podporuje transkripci lipogenů zapojených do biosyntézy mastných kyselin a cholesterolů. Tento proces vyžaduje štěpení SREBP1 site-1-proteázou (S1P) a S2P a následnou translokaci do jádra, kde se váže na regulační prvky sterolu (SRE). Tři zjištěné mutace SREBF1 způsobily substituci nebo deleci reziduí 527, 528 a 530, které jsou rozhodující pro štěpení S1P. In vitro vyšetřování SREBP1 varianty prokázaly zhoršenou S1P štěpení, která zakazuje jaderné translokace transkripčně aktivní formy SREBP1. Výsledkem bylo, že varianty SREBP1 vykazovaly významně nižší transkripční aktivitu ve srovnání s divokým typem, jak bylo prokázáno pomocí luciferase reporter assay. RNA sekvenování pokožky hlavy kůže z IFAP-postižených jedinců odhalila dramatické snížení přepis úrovní low-density lipoprotein receptor (LDLR) a keratinu geny známo, že být vyjádřena ve vnější kořenové pochvy vlasových folikulů. Zvýšená míra apoptózy keratinocytů in situ, která by mohla přispět k hyperkeratóze kůže a hypotrichóze, byla také zjištěna ve vzorcích pokožky hlavy od postižených jedinců. Spolu s předchozím výzkumem, současná zjištění naznačují, že signalizace SREBP hraje zásadní roli v epidermální diferenciaci, tvorba kožní bariéry, růst vlasů, a funkce očí.