IFAP-syndrom är en sällsynt genetisk störning som kännetecknas av iktyos follicularis, atrichia och fotofobi. Tidigare forskning fann att mutationer i MBTPS2, kodningsplats-2-proteas (S2P), ligger till grund för X-länkat IFAP-syndrom. Den föreliggande rapporten beskriver identifieringen via hel-exome-sekvensering av tre heterozygota mutationer i SREBF1 hos 11 orelaterade, etniskt olika individer med autosomalt dominerande IFAP-syndrom. SREBF1 kodar sterolreglerande elementbindande protein 1 (SREBP1), vilket främjar transkriptionen av lipogener involverade i biosyntesen av fettsyror och kolesteroler. Denna process kräver klyvning av SREBP1 med plats-1-proteas (S1P) och S2P och efterföljande translokation i kärnan där den binder till sterolreglerande element (SRE). De tre detekterade srebf1-mutationerna orsakade substitution eller radering av rester 527, 528 och 530, vilka är avgörande för S1P-klyvning. In vitro-undersökning av srebp1-varianter visade nedsatt S1P-klyvning, vilket förbjöd nukleär translokation av den transkriptionellt aktiva formen av SREBP1. Som ett resultat uppvisade srebp1-varianter signifikant lägre transkriptionsaktivitet jämfört med vildtypen, vilket demonstrerades via luciferase reporter-analys. RNA-sekvensering av hårbotten från IFAP-drabbade individer avslöjade en dramatisk minskning av transkriptnivåer av lågdensitetslipoproteinreceptor (LDLR) och av keratingener som är kända för att uttryckas i den yttre rotmanteln av hårsäckar. En ökad frekvens av in situ keratinocyte apoptos, som kan bidra till hudhyperkeratos och hypotrichos, detekterades också i hårbottenprover från drabbade individer. Tillsammans med tidigare forskning tyder de nuvarande resultaten på att SREBP-signalering spelar en viktig roll i epidermal differentiering, hudbarriärbildning, hårväxt och ögonfunktion.