Das IFAP-Syndrom ist eine seltene genetische Störung, die durch Ichthyosis follicularis, Atrichie und Photophobie gekennzeichnet ist. Frühere Untersuchungen ergaben, dass Mutationen in MBTPS2, die für Site-2-Protease (S2P) kodieren, dem X-verknüpften IFAP-Syndrom zugrunde liegen. Der vorliegende Bericht beschreibt die Identifizierung von drei heterozygoten Mutationen in SREBF1 durch Whole-Exome-Sequenzierung in 11 nicht verwandten, ethnisch unterschiedlichen Individuen mit autosomal-dominantem IFAP-Syndrom. SREBF1 kodiert für das Sterin Regulatory Element-Binding Protein 1 (SREBP1), das die Transkription von Lipogenen fördert, die an der Biosynthese von Fettsäuren und Cholesterinen beteiligt sind. Dieser Prozess erfordert die Spaltung von SREBP1 durch Site-1-Protease (S1P) und S2P und anschließende Translokation in den Zellkern, wo es an sterolregulatorische Elemente (SRE) bindet. Die drei nachgewiesenen SREBF1-Mutationen verursachten die Substitution oder Deletion der Reste 527, 528 und 530, die für die S1P-Spaltung entscheidend sind. In-vitro-Untersuchungen von SREBP1-Varianten zeigten eine beeinträchtigte S1P-Spaltung, die die nukleare Translokation der transkriptionell aktiven Form von SREBP1 verbot. Infolgedessen zeigten SREBP1-Varianten im Vergleich zum Wildtyp eine signifikant geringere Transkriptionsaktivität, wie über den Luciferase-Reportertest nachgewiesen wurde. Die RNA-Sequenzierung der Kopfhaut von IFAP-betroffenen Personen ergab eine dramatische Verringerung der Transkriptspiegel des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDLR) und der Keratingene, von denen bekannt ist, dass sie in der äußeren Wurzelhülle der Haarfollikel exprimiert werden. Eine erhöhte Rate der In-situ-Keratinozyten-Apoptose, die zu Hauthyperkeratose und Hypotrichose beitragen könnte, wurde auch in Kopfhautproben von betroffenen Personen nachgewiesen. Zusammen mit früheren Forschungen legen die vorliegenden Ergebnisse nahe, dass die SREBP-Signalisierung eine wesentliche Rolle bei der epidermalen Differenzierung, der Bildung von Hautbarrieren, dem Haarwachstum und der Augenfunktion spielt.