IFAP sindrome è una malattia genetica rara caratterizzata da ittiosi follicularis, atrichia, e fotofobia. Ricerche precedenti hanno rilevato che le mutazioni in MBTPS2, che codifica per la proteasi del sito 2 (S2P), sono alla base della sindrome IFAP legata all’X. Il presente rapporto descrive l’identificazione tramite sequenziamento dell’intero esoma di tre mutazioni eterozigoti in SREBF1 in 11 individui non correlati, etnicamente diversi con sindrome IFAP autosomica dominante. SREBF1 codifica sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1), che promuove la trascrizione dei lipogeni coinvolti nella biosintesi degli acidi grassi e dei colesteroli. Questo processo richiede la scissione di SREBP1 da parte del sito-1-proteasi (S1P) e S2P e la successiva traslocazione nel nucleo dove si lega agli elementi regolatori dello sterolo (SRE). Le tre mutazioni rilevate di SREBF1 hanno causato la sostituzione o la cancellazione dei residui 527, 528 e 530, che sono cruciali per la scissione di S1P. Lo studio in vitro delle varianti di SREBP1 ha dimostrato una compromissione della scissione di S1P, che ha vietato la traslocazione nucleare della forma trascrizionalmente attiva di SREBP1. Di conseguenza, le varianti SREBP1 hanno mostrato un’attività trascrizionale significativamente inferiore rispetto al wild-type, come dimostrato tramite il test reporter luciferase. Il sequenziamento dell’RNA della pelle del cuoio capelluto da individui affetti da IFAP ha rivelato una drastica riduzione dei livelli di trascrizione del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR) e dei geni della cheratina noti per essere espressi nella guaina radice esterna dei follicoli piliferi. Un aumento del tasso di apoptosi dei cheratinociti in situ, che potrebbe contribuire all’ipercheratosi cutanea e all’ipotricosi, è stato rilevato anche in campioni di cuoio capelluto provenienti da individui affetti. Insieme alla ricerca precedente, i risultati attuali suggeriscono che la segnalazione SREBP svolge un ruolo essenziale nella differenziazione epidermica, nella formazione della barriera cutanea, nella crescita dei capelli e nella funzione degli occhi.