Le syndrome IFAP est une maladie génétique rare caractérisée par une ichtyose folliculaire, une atrichie et une photophobie. Des recherches antérieures ont révélé que des mutations dans MBTPS2, codant la protéase de la site-2 (S2P), sous-tendent le syndrome IFAP lié à l’X. Le présent rapport décrit l’identification par séquençage de l’exome entier de trois mutations hétérozygotes dans SREBF1 chez 11 individus non apparentés et ethniquement divers atteints du syndrome IFAP à dominante autosomique dominante. SREBF1 code pour la protéine 1 (SREBP1) de liaison à l’élément régulateur des stérols, qui favorise la transcription des lipogènes impliqués dans la biosynthèse des acides gras et des cholestérols. Ce processus nécessite un clivage de SREBP1 par la protéase de la site-1 (S1P) et la S2P et une translocation ultérieure dans le noyau où il se lie aux éléments régulateurs des stérols (SRE). Les trois mutations SREBF1 détectées ont provoqué la substitution ou la délétion des résidus 527, 528 et 530, qui sont cruciaux pour le clivage S1P. L’étude in vitro des variantes de SREBP1 a démontré une altération du clivage S1P, qui interdisait la translocation nucléaire de la forme transcriptionnellement active de SREBP1. En conséquence, les variants de SREBP1 ont montré une activité transcriptionnelle significativement plus faible par rapport au type sauvage, comme démontré par le test de rapporteur de la luciférase. Le séquençage de l’ARN de la peau du cuir chevelu des individus affectés par le PAFI a révélé une réduction spectaculaire des taux de transcription du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) et des gènes de la kératine connus pour être exprimés dans la gaine racinaire externe des follicules pileux. Un taux accru d’apoptose des kératinocytes in situ, qui pourrait contribuer à l’hyperkératose cutanée et à l’hypotrichose, a également été détecté dans des échantillons de cuir chevelu de personnes atteintes. Avec des recherches antérieures, les résultats actuels suggèrent que la signalisation SREBP joue un rôle essentiel dans la différenciation épidermique, la formation de barrières cutanées, la croissance des cheveux et la fonction oculaire.