mutace T790M v etapě IV EGFR mutovaných NSCLC pacientů s získané rezistence se vrátil k původní 19Del mutace po podání řady přesnost ošetření: v případě, že zpráva

Abstrakt

Existující studie ještě objasnit jasně mechanismy sekundární rezistence na třetí generaci receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) tyrosin kinázy inhibitory (TKIs), ani není stanovena standardní terapie pro pacienty rezistentní vůči třetí generaci EGFR-TKIs. Tato kazuistika ukazuje na vzácnou mutaci u mužského pacienta s patologickou diagnózou non-malá buňka rakovina plic (NSCLC) tvrdím, EGFR exon 19 delece (19Del) mutace, která pak získala EGFR-T790M mutací po vzniku rezistence k první generaci EGFR-TKI (gefitinib). Mutace se vrátila k původní mutaci EGFR-19Del poté, co se u pacienta vyvinula sekundární rezistence proti TKI třetí generace (osimertinib). Tento pacient nakonec dosáhl částečné odpovědi (PR) s TKI druhé generace (afatinib) jako léčba čtvrté linie.

Úvod

inhibitory tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (TKIs) jsou slibné v léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) nesoucím citlivé mutace EGFR. Rychlost odezvy na první generaci EGFR-TKIs gefitinib a erlotinib byl hlášen jako 71% a 58%, respektive, v některých „citlivých“ pacientů, kteří byli dříve potvrdil harbor EGFR mutací.1,2

navzdory počáteční léčebné odpovědi na EGFR-TKI většina z těchto pacientů nevyhnutelně získá rezistenci po období bez progrese přibližně 10 měsíců.3,4 Rozvoj EGFR-T790M mutace je hlavním mechanismem rezistence proti první a druhé generaci EGFR-TKIs,5 a Matsuo et al. prokázat, že frekvence mutace T790M je spojena s trváním léčby první / druhé linie u pacientů s delecí exon 19.6 Po schválení Food and Drug Administration (FDA) pro pacienty s EGFR-T790M mutace utrpení progrese choroby v průběhu nebo po EGFR-TKI léčby,7,8 osimertinib (Tagrisso™) ukázaly celkovou odpověď na léčbu přibližně 73% a delší přežití bez progrese (PFS) 13,8 měsíců. Nicméně, relapsu došlo 9-13 měsíců po osimertinib, s odporem získal, protože EGFR-dependentní mechanismy rezistence, jako jsou EGFR mutace, amplifikace, a ztráty, a EGFR-nezávislé mechanismy rezistence jako alternativní aktivace kinázy, histologické transformace, a fenotypové změny.8-12 Strategie boje proti osimertinib-odpor byly navrženy v některých studiích podle následně získané mutace jako C797S mutace nebo MET activation9–11,13; pozorování delece exon 19 (19Del) mutace po sekundární rezistenci však nebyla často hlášena. Neexistují žádné klinické pokyny ani nebyla předložena žádná rozsáhlá studie, která by doporučovala řízení takových případů.

prezentace případu

pacient získal informovaný souhlas se zveřejněním této kazuistiky.

pacientem byl 38letý muž s historií kouření 10 let, který v únoru 2016 podal stížnost na suchý kašel. V té době nebyly nalezeny žádné další pozoruhodné příznaky nebo příznaky a v březnu 2016 mu byl diagnostikován adenokarcinom plic. Z tkáně analýza imunohistochemie, nádorové buňky byly prezentovány jako pozitivní pro TTF a Napsin A, ale negativní pro CK5/6, CgA, Syn, ROS-1 a ALK-V. základní pozitronová emisní tomografie/počítačová tomografie (PET/CT) prokázalo nádor (3.2×2,0 cm) v dorzálním segmentu dolního laloku pravé plíce s metastázami v ipsilaterální hilus a mediastinální lymfatické uzliny, bilaterální pohrudnice a plic. Po EGFR-19Del (NM-00522.3 (EGFR): c. 2236-2250del(str.Glu746-Ala750del)) mutace byla potvrzena na 1. dubna 2016, pacient byl léčen první generace TKI, gefitinib (Iressa™) od 4. dubna 2016 do 10. ledna 2017, při kterém pacient neměl žádné stížnosti charakteristické příznaky. PET/CT následné přezkoumání dne 30. listopadu 2016 ukázal nádor (1.3×1,0 cm) v dorzálním segmentu dolního laloku pravé plíce, s výrazným poklesem glycometabolism interlobulární pohrudnice. Snížení velikosti léze asi o 59,4% bylo významným zlepšením a bylo klasifikováno jako částečná odpověď (PR) podle RECIST 1.1.

pacient pak si stěžoval na kašel zase v lednu 2017; navazující CT hrudníku ukázala další růst nádoru, který se odkazoval ke zvýšení velikosti primární léze (hřbetní segmentu dolního laloku pravé plíce). Genetický test pomocí plazmy byla provedena dne 22. února 2017 potvrzení EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c.2369C>T(p.Thr790Met)) mutace, po kterém třetí generace TKI, osimertinib, byla dána k pacientovi dne 26. února 2017.

dne 30. Června 2017 ct kontrolní vyšetření potvrdilo růst lézí. Biopsie byla dopravena a patologicky vyústila v adenokarcinom a genové zjištění potvrzují EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutace dne 10. července 2017. PET/CT následné přezkoumání dne 14. července 2017 také potvrdil růst léze v dorzálním segmentu dolního laloku pravé plíce, ipsilaterální hilus a mediastinální lymfatické uzliny, a ipsilatera pohrudnice (žádné nové příznaky byly hlášeny).

Jako nemoc pokračovalo i přes podávání osimertinib, pacient přijat další léčba se skládá ze čtyř cyklů chemoterapie pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou plus bevacizumab (Avastin™), konkrétně pemetrexed 930 mg d1; cisplatina 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacizumab 500 mg d1, 21 dní opakovat od 24. června 2017 do 30. září 2017, a dvou cyklů udržovací léčby pemetrexedem plus bevacizumab (pemetrexed 930 mg d1; bevacizumab 500 mg d1, 21 dní opakovat) od 26. října 2017. do 22. listopadu 2017. Stabilní onemocnění byla potvrzena po čtyřech cyklech chemoterapie, s mírným snížením velikosti léze v dorzálním segmentu dolního laloku pravé plíce. Nicméně, nemoc se stav vrátil k progresivní onemocnění po dvou dalších cyklů udržovací léčby pemetrexedem plus bevacizumab, přičemž CT na 5. prosince 2017 potvrdilo nádor (3.2×2.1 cm) v dorzálním segmentu dolního laloku pravé plíce (primární léze) a masivní pleurální výpotek v pravé hrudi.

Poté, co genetický test s použitím tkání byla provedena, EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutace (s množstvím 78.91%) a POTKAL mutace a amplifikace FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ROS1, atd., byly potvrzeny dne 23. prosince 2017. Pacient přijal a zahájil léčbu TKI druhé generace (afatinib, Gilotrif™) plus bevacizumab (500 mg d1, 21 dní opakováno) od 14. prosince 2017. CT vyšetření potvrdilo nádor (2,0×2.0 cm) v dorzálním segmentu dolního laloku pravé plíce a zjevné snížení pleurálního výpotku; tato zlepšení byla hodnocena jako PR. Nedávné CT potvrdilo PR reakce na 12. dubna 2018, s PFS afatinib léčby přesahující 6 měsíců, až tato zpráva byla vypracována. Celý průběh léčby je uveden na obr. 1 je na obr. 2, všechny vzorky a výsledky sekvenování každého testu mutace EGFR jsou uvedeny v doplňkové tabulce 1.

Diskuse

T790M-EGFR mutace je běžná mutace následující odpor k TKIs první generace, s incidencí asi 50-60%5,14; následné mutace po sekundární rezistence jsou různé.10 tento případ dokumentuje vzácný mutační vzorec, kdy se hlavní hnací Gen vrátil k původní mutaci 19Del-EGFR po vývoji rezistence proti TKI třetí generace. Pacienta bylo potvrzeno, že mají stejnou mutaci jako původní (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del), po obdržení třetí linii léčby s chemoterapií následující vývoj sekundární rezistence proti třetí generace TKI. Ačkoli se v posledním genetickém testu objevily nové mutace, hlavním hnacím motorem byla stále původní mutace. Možné mechanismy rezistence proti osimertinib zahrnují jak EGFR-závislé a EGFR-nezávislé mechanismy rezistence,9-13 ale mutace přepnutí zpět na původní 19Del mutace není v ceně.

Vzhledem k tomu, že množství EGFR-19Del mutace byla potvrzena 0.33% v plazmě a 78.91% v tkáně před a po chemoterapii, respektive, byli jsme schopni určit, zda chemoterapie přispěla k zvýšení pozorované četnosti EGFR-19Del mutace. Další studie jsou nutné k ilustraci úlohy chemoterapie nebo antiangiogenních léků při moderování změny mutace.

léčba první, druhé a třetí linie pro tohoto pacienta byla předepsána podle pokynů. Stabilní onemocnění bylo dosaženo po chemoterapeutické léčbě třetí linie pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou a bevacizumabem poté, co se u pacienta vyvinula sekundární rezistence na TKI třetí generace. Bohužel onemocnění pokračovalo i přes další dva cykly udržovací léčby pemetrexedem a bevacizumabem. Po hlášení progresivního onemocnění dostával pacient druhou generaci TKIs (afatinib) plus bevacizumab jako léčbu čtvrté linie a nakonec dosáhl PR. Tato konečná volba léčby byla provedena bez výslovného vedení ze stávajících pokynů. Toto rozhodnutí o léčbě úspěšně prodloužilo PFS a celkové přežití tohoto pacienta s NSCLC fáze IV. Tato případová studie ukazuje možnou novou možnost léčby, kterou lze zvážit v budoucí klinické praxi a léčbě refrakterního karcinomu plic.

Afatinib jako druhá generace TKI je nevratný inhibitor EGFR a HER2 inhibitoru, a byl schválen k použití v léčbě TKI-naivní pacienti s NSCLC s citlivou EGFR mutace nebo u pacientů s progresí NSCLC po cisplatin-based chemoterapie.15 PR bylo v tomto případě získáno po léčbě Afatinibem, pravděpodobně kvůli citlivosti mutace driver 19Del, ačkoli amplifikace ERBB2 může také přispět k citlivosti.

Závěr

v Tomto případě představuje pacientů s etapa IV NSCLC tvrdím, že EGFR 19Del mutace získané ze sekundární mutace T790M, kteří reagovali na afatinib jako čtvrté linie léčby. Je indikována možnost návratu genu mutace řidiče k původní mutaci po sérii změn. Tento případ ukazuje, že terapie zaměřená na gen hlavního řidiče může zvýšit pravděpodobnost odpovědi na léčbu, pokud se mutace mění v několika liniích léčby. Může také vyžadovat genetické opětovné testování během léčby do rutinního přezkumu, když čelí progresi onemocnění nebo relapsu.

Poděkování

autoři poděkovat všem na oddělení zaměstnanci, kteří poskytli péči pro pacienta a zvláštní poděkování jsou uvedeny na zaměstnance v Boehringer Ingelheim pro jejich klinické konzultace a redakční podporu.

financování

tato práce byla podpořena Národní přírodovědnou nadací Číny (Grant č. 81673032).

prohlášení o střetu zájmů

žádné prohlášení.

poznámky autora