T790M-mutaatioon vaiheessa IV EGFR – mutatoitunut NSCLC-potilas, jolla hankinnainen resistenssi, palautui alkuperäiseen 19del-mutaatioon useiden täsmähoitojen jälkeen:

Abstrakti

olemassa olevat tutkimukset eivät ole vielä selventäneet selvästi sekundaarisen resistenssin mekanismeja kolmannen sukupolven epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) tyrosiinikinaasin estäjiä (TKIS) vastaan, eikä kolmannen sukupolven EGFR-TKIs: ille resistenteille potilaille ole olemassa vakiintunutta standardihoitoa. Tämä tapausraportti osoittaa harvinaisen mutaatiomallin miespotilaalla, jolla on patologisesti diagnosoitu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on EGFR exon 19 deleetion (19del)-mutaatio, ja joka sitten hankki EGFR-T790M-mutaation kehitettyään resistenssin ensimmäisen sukupolven EGFR-TKI: lle (gefitinibi). Mutaatio palautui alkuperäiseksi EGFR-19del-mutaatioksi sen jälkeen, kun potilaalle kehittyi toissijainen resistenssi kolmannen sukupolven TKI: tä (osimertinibi) vastaan. Tämä potilas saavutti lopulta osittaisen vasteen toisen sukupolven TKI: llä (afatinibi) neljännen linjan hoitona.

Johdanto

epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) tyrosiinikinaasin estäjät (TKIS) ovat lupaavia hoidettaessa potilaita, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), johon liittyy herkkiä EGFR-mutaatioita. Ensimmäisen sukupolven EGFR-TKIs: n gefitinibivasteen on raportoitu olevan 71% ja erlotinibin 58% joillakin ”herkillä” potilailla, joilla on aiemmin vahvistettu olevan EGFR-mutaatioita.1, 2

huolimatta EGFR-TKI: n aiheuttamasta hoidon alkuvasteesta useimmat näistä potilaista saavat väistämättä resistenssin noin 10 kuukauden taudin etenemisvapaan jakson jälkeen.3,4 EGFR-T790M-mutaation kehitys on pääasiallinen resistenssimekanismi ensimmäisen ja toisen sukupolven EGFR-TKIs, 5 ja Matsuo ym. osoitettava, että T790M-mutaation esiintyvyys on yhteydessä ensimmäisen/toisen linjan hoidon kestoon potilailla, joilla on exon 19-deleetio.6 Kun Food and Drug Administration (FDA) oli hyväksynyt EGFR-T790M-mutaatiota sairastavat potilaat,jotka kärsivät taudin etenemisestä EGFR-TKI-hoidon aikana tai sen jälkeen,7, 8 osimertinibin (Tagrisso™) kokonaisvaste oli noin 73% ja pidempi progressioton elinaika (PFS) 13, 8 kuukautta. Uusiutuminen tapahtui kuitenkin 9-13 kuukautta osimertinibin jälkeen, ja resistenssi saatiin EGFR: stä riippuvaisten resistenssimekanismien, kuten EGFR-mutaation, monistumisen ja häviämisen, ja EGFR: stä riippumattomien resistenssimekanismien, kuten vaihtoehtoisen kinaasiaktivaation, histologisen transformaation ja fenotyyppisen muutoksen, vuoksi.8-12 joissakin tutkimuksissa on ehdotettu strategioita osimertinibiresistenssin torjumiseksi myöhemmin hankittujen mutaatioiden, kuten c797s–mutaation tai MET-aktivaation mukaan9-11,13; ekson 19 deleetion (19del) mutaatiosta sekundaarisen resistenssin jälkeen ei kuitenkaan ole raportoitu yleisesti. Kliinistä ohjeistusta ei ole eikä ole esitetty mitään laajamittaista tutkimusta, jossa neuvottaisiin tällaisten tapausten hoidossa.

Tapausesittely

potilaalta saatiin tietoon perustuva suostumus tämän tapausraportin julkaisemista varten.

potilas oli 38-vuotias 10 vuotta tupakoinut mies, joka esitti helmikuussa 2016 kantelun kuivasta yskästä. Muita merkittäviä oireita tai merkkejä ei tuolloin löytynyt ja hänellä diagnosoitiin keuhkojen adenokarsinooma maaliskuussa 2016. Kudoksen immunohistokemian analyysi, tuumorisolut esitettiin positiivisina TTF ja Napsin A, mutta negatiivinen CK5 / 6, CgA, Syn, ROS-1, ja ALK-v. lähtötilanteen positroniemissiotomografia/tietokonetomografia (PET/CT) scan osoitti kasvain (3.2×2.0 cm) vuonna dorsal segmentti alemman lohkon oikean keuhkojen, etäpesäkkeitä ipsilateral hilum ja mediastinum imusolmukkeet, molemminpuolinen keuhkopussi, ja keuhko. EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(s.Glu746-Ala750del)) mutaatio vahvistettiin 1.huhtikuuta 2016, potilasta hoidettiin ensimmäisen sukupolven TKI: llä gefitinibillä (Iressa™) 4. huhtikuuta 2016-10. tammikuuta 2017, jonka aikana potilaalla ei ollut valituksia tyypillisistä oireista. PET / CT-seurantakatsaus 30.marraskuuta 2016 osoitti kasvaimen (1,3×1,0 cm) oikean keuhkon alalohkon dorsaalisessa segmentissä, jossa interlobulaarisen keuhkopussin glycometabolism väheni merkittävästi. Leesion koon pieneneminen noin 59, 4% oli merkittävä parannus, ja se luokiteltiin osittaiseksi vasteeksi RECIST 1: n mukaan.1.

potilas sitten valitti yskää uudelleen tammikuussa 2017; seurantatutkimuksessa todettiin kasvaimen kasvua, mikä viittasi ensisijaisen leesion koon kasvuun (oikean keuhkon alalohkon dorsaalinen segmentti). 22.helmikuuta 2017 tehtiin plasmaa käyttävä geenitesti, jossa vahvistettiin EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):C.2369c>t(p.Thr790Met)) – mutaatio, jonka jälkeen potilaalle annettiin 26. helmikuuta 2017 kolmannen sukupolven TKI, osimertinibi.

30. kesäkuuta 2017 CT-kertauskuvaus vahvisti leesioiden kasvun. Biopsia välitettiin ja patologisesti johti adenokarsinoomaan ja geenitunnistuksella varmistettiin EGFR-19del(NM-00522.3(EGFR):C.2236-2250del (P.Glu746-Ala750del)) – mutaatio 10.heinäkuuta 2017. PET / CT-seurantakatsaus 14.heinäkuuta 2017 vahvisti myös leesion kasvun oikean keuhkon alalohkon dorsaalisessa segmentissä, ipsilateraalisissa hilum-ja mediastinum-imusolmukkeissa sekä ipsilatera-keuhkopussissa (uusia oireita ei raportoitu).

koska tauti eteni osimertinibin antamisesta huolimatta, potilas hyväksyi jatkohoidon, joka koostui neljästä pemetreksedin solunsalpaajahoidosta yhdistettynä sisplatiiniin ja bevasitsumabiin (Avastin™), erityisesti pemetreksediin 930 mg d1; sisplatiiniin 50 mg d1; 40 mg D2-3; bevasitsumabiin 500 mg d1; 21 päivää toistettuna 24.kesäkuuta 2017-30. syyskuuta 2017, ja kaksi ylläpitohoitosykliä pemetreksedillä ja Bevasitsumabilla (pemetreksedi 930 mg D1; bevasitsumabi 500 mg D1, 21 päivää toistettuna) 26. lokakuuta 2017-22. marraskuuta 2017. Vakaa sairaus vahvistettiin neljän kemoterapiajakson jälkeen, jolloin oikean keuhkon alalohkon dorsaalisen osan leesion koko pieneni hieman. Tautitilanne kuitenkin palautui progressiiviseksi sairaudeksi, kun pemetreksediä ja bevasitsumabia annettiin ylläpitohoitona vielä kaksi jaksoa, jolloin 5.joulukuuta 2017 tehdyssä CT-kuvauksessa todettiin kasvain (3,2×2,1 cm) oikean keuhkon alalohkon dorsaalisosassa (ensisijainen leesio) ja massiivinen pleuraeffuusio oikeassa rinnassa.

kudoksilla tehdyn geenitestin jälkeen tehtiin EGFR-19DEL (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) – mutaatio (runsaasti 78, 91%) ja MET-mutaatio ja fgfr1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1: n monistuminen, smo, ROS1 jne., vahvistettiin 23. joulukuuta 2017. Potilas aloitti toisen sukupolven TKI-hoidon (afatinibi, Gilotrif™) ja bevasitsumabin (500 mg d1, 21 päivää toistettuna) 14.joulukuuta 2017 alkaen. CT tarkastelu skannaus vahvisti kasvain (2.0×2.0 cm) oikean keuhkon alalohkon dorsaalisegmentissä ja pleuraeffuusion ilmeinen väheneminen; nämä parannukset arvioitiin PR: nä. Tuore CT-kuvaus vahvisti PR-vasteen 12. huhtikuuta 2018, ja AFATINIBIHOIDON PFS-arvo ylitti 6 kuukautta ennen tämän raportin laatimista. Koko hoitojakso on esitetty kuvassa. 1, muunnelma CT kuva on esitetty kuvassa. 2, kaikki näytteet ja kunkin EGFR-mutaatiotestin sekvensointitulokset on esitetty täydentävässä taulukossa 1.

Keskustelu

T790M-EGFR-mutaatio on yleinen mutaatio, joka seuraa resistenssiä ensimmäisen sukupolven TKIs: ille ja jonka esiintyvyys on noin 50-60% 5, 14; sekundaarisen resistenssin jälkeiset mutaatiot ovat vaihtelevia.10 tämä tapaus dokumentoi harvinaisen mutaatiomallin, jossa pääkuljettajageeni palautui alkuperäiseen 19DEL-EGFR-mutaatioon kehitettyään resistenssin kolmannen sukupolven TKI: tä vastaan. Potilaalla vahvistettiin olevan täsmälleen sama mutaatio kuin alkuperäisellä(NM-00522, 3(EGFR):C.2236-2250del (P.Glu746-Ala750del), kun hän oli saanut kolmannen linjan kemoterapiahoitoa sen jälkeen, kun hänelle oli kehittynyt sekundaarinen resistenssi kolmannen sukupolven TKI: tä vastaan. Vaikka viimeisessä geenitestissä ilmaantui uusia mutaatioita, tärkein ajuri oli silti alkuperäinen mutaatio. Osimertinibin mahdollisia resistenssimekanismeja ovat sekä EGFR-riippuvainen että EGFR-riippumaton resistenssimekanismi, 9-13, mutta mutaation siirtymistä takaisin alkuperäiseen 19del-mutaatioon ei ole mukana.

koska EGFR-19del-mutaation Runsaudeksi plasmassa vahvistettiin 0, 33% ja kudoksessa 78, 91% ennen kemoterapiaa ja sen jälkeen, emme pystyneet määrittämään, oliko kemoterapia vaikuttanut EGFR-19del-mutaation esiintyvyyden lisääntymiseen. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan havainnollistaa kemoterapian tai antiangiogeneettisten lääkkeiden rooli mutaatiomuutoksen maltillisuudessa.

tälle potilaalle määrättiin ensimmäisen, toisen ja kolmannen linjan hoidot ohjeen mukaan. Vakaa sairaus saavutettiin kolmannen polven solunsalpaajahoidon jälkeen pemetreksedillä yhdistettynä sisplatiiniin ja bevasitsumabiin, kun potilaalle kehittyi sekundaarinen resistenssi kolmannen sukupolven TKI: lle. Valitettavasti tauti eteni edelleen, vaikka pemetreksediä ja bevasitsumabia annettiin ylläpitohoitona vielä kaksi jaksoa. Kun etenevä sairaus oli raportoitu, potilas sai toisen sukupolven tkis: ää (afatinibi) ja bevasitsumabia neljännen linjan hoitona ja saavutti lopulta PR-arvon. Tämä lopullinen hoitovalinta tehtiin ilman olemassa olevan ohjeen yksiselitteistä ohjeistusta. Tämä hoitopäätös pidensi onnistuneesti tämän potilaan PFS-arvoa ja kokonaiselossaoloaikaa vaiheen IV ei-PIENISOLUISELLA KEUHKOSYÖVÄLLÄ. Tämä tapaustutkimus osoittaa mahdollisen uuden hoitovaihtoehdon, jota voidaan harkita tulevassa kliinisessä käytännössä ja hoito tulenkestävä keuhkosyöpä.

Afatinibi toisen sukupolven TKI: na on EGFR: n ja HER2: n estäjän irreversiibeli estäjä, ja se hyväksyttiin käytettäväksi sellaisten TKI: tä aiemmin hoitamattomien potilaiden hoidossa, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja herkkä EGFR-mutaatio, tai potilaiden, joilla ei-pienisoluinen keuhkosyöpä on edennyt sisplatiinipohjaisen kemoterapian jälkeen.15 PR saavutettiin tässä tapauksessa Afatinibihoidon jälkeen, mahdollisesti driver 19del-mutaation herkkyyden vuoksi, joskin erbb2-monistuminen saattaa myös vaikuttaa herkkyyteen.

johtopäätös

tässä tapauksessa potilaalla on IV asteen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, johon liittyy sekundaarisesta T790M-mutaatiosta johtuva EGFR 19del-mutaatio ja joka reagoi afatinibiin neljännen linjan hoitona. On mahdollista, että kuljettajamutaatiogeeni palautuu alkuperäiseen mutaatioon useiden muutosten jälkeen. Tämä tapaus havainnollistaa, että pääasialliseen kuljettajageeniin kohdistuva hoito voi tehdä hoitovasteen todennäköisemmäksi, kun mutaatio vaihtelee useiden hoitolinjojen kautta. Se voi myös edellyttää geneettistä uudelleen testausta hoidon aikana rutiininomaiseen tarkasteluun kohdatessaan taudin etenemistä tai uusiutumista.

kiitokset

kirjoittajat kiittävät kaikkia potilaita hoitaneita osastojen työntekijöitä ja erityiskiitokset annetaan Boehringer Ingelheimin henkilökunnalle kliinisestä konsultaatiosta ja toimituksellisesta tuesta.

Rahoitus

tätä työtä tuki Kiinan kansallinen Luonnontieteellinen säätiö (apuraha nro 81673032).

eturistiriitaselvitys

Ei ilmoitettu.

tekijän huomautukset